Neuroncologia clinica generale

«Alla fine rimarrebbe ancora aperta
la grande questione, se cioè
possiamo fare a meno della malattia,
anche per lo sviluppo della nostra virtù,
e se in particolare
la nostra sete di conoscenza
e di conoscenza di sé
non abbia bisogno dell’anima malata
altrettanto che della sana».

Friedrich W. Nietzsche

 

Due sono i momenti topici del ciclo biologico di una cellula: la moltiplicazione e la differenziazione con conseguente specializzazione.  Tuttavia, nessuna cellula può compiere contemporaneamente entrambi questi processi; sicché, quando una cellula si replica non può differenziarsi, e quando si differenzia, non può moltiplicarsi.

Sia la moltiplicazione, sia la differenziazione sono sotto il diretto controllo di alcuni specifici geni. Tra essi, particolarmente importanti sono i protoncogeni e gli oncosoppressori. I primi inducono la cellula a replicarsi; i secondi, invece, codificano per prodotti che agiscono negativamente sulla progressione del ciclo cellulare.

In base al ruolo svolto, possiamo a ragione comparare i protoncogeni ad una sorta di “acceleratore biologico”, responsabile della proliferazione cellulare; viceversa, gli oncosoppressori possono essere assimilati ad un “freno inibitore”, artefice dell’arresto del processo replicativo. Gli oncosoppressori svolgono un ruolo decisivo anche nella riparazione di eventuali alterazioni del DNA; ove ciò non fosse possibile, gli oncosoppressori indirizzano la cellula verso l’apoptosi.

Protoncogeni e oncosoppressori lavorano sempre in coppia, e si “accendono” e “spengono” in modo alternato e ben equilibrato, in base alle necessità cellulari.

Una neoplasia maligna (o cancro) è una condizione patologica caratterizzata dalla neoformazione di tessuto, cioè dall’anomalo sviluppo di una o più masse di cellule che si accrescono in modo incontrollato.

Contrariamente a quanto si è portati a pensare, imbattersi in alterazioni neoplastiche è un evento altamente improbabile da un punto di vista meramente biologico. Perché ciò accada, infatti, dovrebbero essere coinvolti, sui quasi 30.000 geni che costituiscono il nostro genoma, una parte dei 350-400 geni di cui i protoncogeni e gli oncosoppressori fanno parte.

Affinché un cancro possa insorgere è necessario uno squilibrio fra protoncogeni e oncosopressori.  Nella fattispecie, a monte del processo che trasformerà una cellula normale in cancerogena, sta l’alterazione dei protoncogeni in oncogeni (ovvero in geni perennemente attivati) e la definitiva “disattivazione degli oncosoppressori. Esito di questo squilibrio è la crescita incongrua del clone cellulare mutato.

Se analizzassimo il nodulo iniziale di una cellula colpita da cancro, noteremmo di certo una qualche differenza fra le parti interne e quelle esterne. Mentre, infatti, le cellule interne sono tutte morte, quelle esterne continuano ad aumentare di numero, replicandosi esponenzialmente. A cosa è dovuta quest’anomalia? Tutte le cellule necessitano di nutrimento, che desumono direttamente dai capillari. Le cellule più interne, poiché si moltiplicano molto più velocemente rispetto a quelle esterne, non riescono ad essere sufficientemente perfuse dai capillari; di conseguenza, muoiono per ipossia. Quelle poste in periferia, invece, riescono a trarre sostentamento dai capillari e continuano imperterrite a riprodursi, in modo innaturale e rapido. Le cellule interne, morendo, vanno incontro a necrosi, producendo HIF. Liberando questa sostanza, le cellule necrotiche stimolano le cellule periferiche e quelle immuni a liberare un ulteriore chemiomediatore: il VEGF. Tale molecola è la principale responsabile della neoangiogenesi patologica, vera artefice della progressione della neoplasia.

Quando le cellule iniziali raggiungono un dato valore numerico (generalmente pari a 104), dal nucleo centrale si separano alcune cellule che vanno a colonizzare a distanza altri distretti tissutali, dando così avvio al processo di metastatizzazione.

Sulla base di cui sopra, possiamo a ragione considerare il cancro come la nemesi patobiologica dell’omeostasi, in tanto ad essa inversamente correlato in quanto completo sovvertimento dell’architettura citotissutale.

La cellula neoplastica possiede quattro requisiti che le assicurano un vantaggio competitivo di crescita e di sopravvivenza rispetto alle cellule normali:

  • acquisizione di autonomia proliferativa;
  • propensione verso un’apoptosi difettiva, capace di assicurarle una vita innaturalmente prolungata;
  • attitudine a profittare del microambiente in cui attecchisce;
  • capacità di invadere i tessuti e di colonizzare organi distanti (metastasi).

Le neoplasie cerebrali hanno caratteristiche peculiari, che le distinguono da quelle in altre regioni del corpo umano. Nella fattispecie:

  • la distinzione fra tumore benigno e maligno è più sfumata che altrove, complice la non espansibilità delle ossa craniche.
  • La sede anatomica può determinare sequele letali indipendentemente dall’istologia.
  • La propagazione delle neoplasie primitive, quand’anche ad espressione severamente maligna, rimane circoscritta al SNC. Il liquor, nei casi di occorsa metastatizzazione, rappresenta la via preferenziale di disseminazione sistemica.

In letteratura i tumori cerebrali sono anzitutto suddivisi in primari (cioè originantisi nel cervello) e metastatici (con origine in altro organo del corpo). Questi ultimi hanno un’incidenza pari a circa 10 volte i primi.

I tumori primari del sistema nervoso centrale comprendono un insieme eterogeneo di entità patologiche (vedi tabella). I tumori della glia costituiscono il cluster più rappresentato, configurando da soli quasi il 40% di tutte le neoplasie cerebrali.

I tumori primitivi del sistema nervoso centrale sono abbastanza rari, rappresentando circa l’1,3% di tutti i tumori.

Tra i fattori di rischio ambientali, le radiazioni ad alto dosaggio occupano un ruolo di primo piano.

Le malattie ereditarie più frequentemente associate a tumori del sistema nervoso centrale sono la neurofibromatosi di tipo 1, di tipo 2 e la sindrome di Li Fraumeni.

La Risonanza Magnetica Cerebrale (RM) rappresenta l’indagine di elezione per la diagnosi ed il follow up di pazienti con neoplasia cerebrale. Indicazioni all’uso della TC sono costituite dalle urgenze (emorragia, idrocefalo ostruttivo etc.) oppure dalla ricerca di calcificazioni nelle neoplasie oligodendrogliali.

Clinicamente, i tumori cerebrali causano sia sintomi focali, sia sintomi generali. Questi ultimi (cefalea e, nelle fasi più avanzate, nausea, diplopia, vomito) sono determinati dall’incremento della pressione endocranica. Il controllo dell’edema indotto dal tumore è un obiettivo primario, da perseguire in ogni fase della malattia. Spesso, quando l’edema è massivo, sia i sintomi focali, sia quelli generali sono legati più alla reazione edemigena del tessuto neoplastico, che alla distruzione del parenchima sano limitrofo. Gli steroidi e i diuretici osmotici sono tra i farmaci più utilizzati.

L’intervento chirurgico, laddove possibile, rappresenta il primo atto terapeutico e permette sia di confermare la diagnosi istologica, sia di ridurre l’ipertensione endocranica.

 

 

 

Riferimenti bibliografici

 

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