Stress ossidativo nel processo di senescenza cerebrale

Danni molecolari indotti da ROS e prodotti collaterali del metabolismo ossidativo

 

Abstract

Le modificazioni molecolari, concomitanti al progressivo invecchiamento, inducono alterazioni cellulari responsabili, a loro volta, della compromissione e senescenza dell’apparato di riferimento.

E’, pertanto, plausibile considerare l’associazione tra danno ossidativo e progressiva perdita della funzionalità cellulare come base delle alterazioni morfo- funzionali proprie dell’aging.

In questo setting, l’infiammazione comorbida alle alterazioni cliniche, si porrebbe ragionevolmente come link tra compromissione dell’equilibrio redox e patologie età correlate.

 

 

Il termine “stress ossidativo” viene, generalmente, riferito all’instaurarsi di uno squilibrio tra le specie reattive dell’ossigeno- ROS- e l’attività difensiva dei sistemi antiossidanti- enzimatici e non- che possono rivelarsi deficitari, sia per consumo che per ridotta sintesi.

In tal senso, quindi, l’invecchiamento incarnerebbe il prodotto della serie di reazioni ossidative di natura radicalica acceleranti la degradazione dei sistemi biologici con conseguente usura somatica.

Durante il processo di produzione mitocondriale di ATP, circa l’1-4% dell’ossigeno si trasforma in ROS; tale produzione aumenta in presenza del substrato ADP in virtù del concomitante aumento della concentrazione di O₂ e di donatori di elettroni- come NADH-.

Lo stress ossidativo a livello mitocondriale, quindi, innesca un circuito in cui il mitocondrio stesso, a seguito del danno indotto dai radicali liberi, produce ulteriori ROS generando la progressiva distruzione cellulare.

Elevate concentrazioni di ROS possono alterare direttamente la struttura di macromolecole quali lipidi, proteine ed acidi nucleici.

Questi ultimi, sotto l’azione dei ROS, vanno incontro ad ossidazione con successive mutazioni e delezioni nel DNA nucleare e mitocondriale.

Le mutazioni del mtDNA tendono ad accumularsi e condurre a morte le cellule post- mitotiche con metabolismo ossidativo elevato come neuroni e tessuti ad alto burst respiratorio, come il tessuto muscolo- scheletrico.

E’ plausibile affermare che, alla base dei processi di senescenza, vi siano delle pathway redox- mediate e mitocondrio- dipendenti: elevate concentrazioni di radicali liberi e di prodotti della perossidazione delle membrane lipidiche, possono modulare l’attivazione di alcuni fattori di trascrizione in modo diretto- attraverso la modificazione di residui aminoacidi- o indiretto- mediante la formazione di ponti sulfidrilici in prossimità dei binding domains a livello del DNA-.

La pathway mitocondriale redox- mediata si pone, tra altre, alla base dell’innesco del fenomeno apoptotico; infatti, al danneggiamento della membrana mitocondriale segue una ridotta sintesi di ATP, perdita del potenziale di membrana, formazione di mega pori e rilascio di una forma attiva di citocromo C a cui fa seguito la formazione di APAF[1]- apoptosoma- in grado di attivare le caspasi[2].

Oltre a fornire spiegazione circa i meccanismi molecolari alla base dell’aging, l’ipotesi radicalica, consente l’enucleazione in termini di patogenesi delle condizioni cliniche ad essa associate.

Ad esempio, la malattia di Alzheimer (AD) è un disordine neurodegenerativo caratterizzato dalla comparsa nel parenchima cerebrale di placche di beta-amiloide, grovigli fibrillari (tangles) di proteina tau iperfosforilata (h-tau), gliosi reattiva e atrofia neuronale: tali condizioni, risultano essere strettamente correlate con lo stress ossidativo.

Tali condizioni risultano essere strettamente correlate con lo stress ossidativo soprattutto, come confermano recenti studi, in virtù dell’azione del metilgliossale (MG).

Nello specifico, recenti studi si focalizzano sul ruolo del metilgliossale (MG), un composto dicarbonilico citotossico prevalentemente prodotto dagli intermedi glicolitici diidrossiacetone- fosfato e gliceraldeise-3- fosfato.

Il MG agisce come potente agente genotossico in diversi modelli cellulari: induce nelle cellule sia uno stress ossidativo- stimolando la formazione di ROS-, sia uno stress da glicazione- legandosi direttamente a macromolecole organiche producendo AGE-.

L’accumulo di metabolici tossici- quali il MG- è stato rilevato a livello del liquido cerebrospinale in pazienti affetti da patologie neurodegenerativi; ne consegue l’evidenza di correlazione positiva con disturbi cognitivi.

In conclusione, nell’ottica di un approccio integrato e complementare, differenti linee di ricerca collegate ai vari settori scientifici, rintracciano nella riduzione dello stress ossidativo il focus per la diminuzione del danno infiammatorio e funzionale età correlato.

 

Bibliografia

 

  1. Alexeyev MF. Is there more to aging than mitochondrial DNA and reactive oxygenes species? FEBS J 2009
  2. Buettner G, Schafer F. Free radicals, oxidants, and antioxidants. Teratology 2000
  3. Cassano T, Serviddio G, Gaetani S, et al. Glutamatergic alteration and mitochondrial impairment in a murine model of Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2011
  4. Falone S, D’Alessandro A, Mirabilio A, Cacchio M, Di Ilio C, Di Loreto S, Amicarelli F. Late onset running biophasically improves redox balance, energy- and methyl glyoxal- related status, as well as SIRT1 expression in mouse hippocampus. Plos one 2012
  5. Keller JN, Hanni KB, Markesbery WR. Impaired proteasome function in Alzheimer’s disease. J Neurochem 2000
  6. Serviddio G, Romano Ad, Greco A, et al. Frailty syndrome is associed whit altered circulating redox balance and increased markers of oxidative stress. Int J Immunopathol Pharmacol 2009
  7. Van Der VliesD, Woundenberg J, Post JA. Protein oxidation in aging: endoplasmic reticulum as a target. Amino Acids 2003

 

 

[1] Complesso ad alto peso molecolare

[2] Enzimi fondamentali nell’avvio del processo di apoptosi

 

foto: http://thereddotman.files.wordpress.com/ 2012/05/trekking-guide-old-man-wordpress1.jpg

Author: Claudia De Valeri

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2 Comments

  1. L’ossidazione neurale si differenzia dall’ossidazione dei mitocondri cellulari oppure i mitocondri neurali sono più resistenti all’ossidazione.

  2. la parenchima cerebrale pùò essere responsabile del principio attivo del farmaco sycrest?

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