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Sono gli anni del post-genoma, un grande progetto che ha segnato la fine di un era scientifica che era iniziata nel 1953 con la scoperta della struttura a doppia elica del DNA. Così come il Progetto Genoma ha concluso mezzo secolo di ricerca in genetica fornendo il codice della vita, la Genetica Funzionale, oggi propone una nuova sfida per la ricerca futura: assegnare delle funzioni a quel codice. La conoscenza, la localizzazione e la sequenza completa del genoma umano e di molte altre specie ha rivoluzionato la ricerca, non solo quella nell’ambito della genetica classica. L’era post-genoma é iniziata all’insegna dello sviluppo di diverse metodologie che promettono una maggiore comprensione dei meccanismi biologici responsabili di numerevoli patologie umane, anche di quelle che colpiscono il Sistema Nervoso Centrale. Oggi gli scienziati vogliono risalire ai meccanismi che regolano i comportamenti umani e animali. Il problema da risolvere é il gap che esiste tra genotipo (i geni delle cellule dell’organismo) e il fenotipo (il comportamento, la morfologia e la fisiologia dell’organismo, in altri termini i suoi tratti). In questo settore di studio ci sono quelli che credono fortemente in un passaggio diretto dal genotipo al fenotipo (determinismo biologico) e ce ne sono altri che considerano quest’ultimo semplicistico, poiché sottostima l’importanza della mente e l’indipendenza dell’evoluzione culturale da quella biologica. Non é semplice, pertanto, definire i meccanismi tra i geni e i comportamenti o tra i geni e i processi cognitivi. La funzione di un gene puó essere studiata sia in silico che in vitro (fuori dall’organismo vivente), tuttavia per la sua caratterizzazione é sempre indispensabile l’utilizzo dell’organismo vivente, in vivo. L’utilizzo del modello animale, in particolare il topo, ha un ruolo fondamentale nella genomica funzionale. Nella sperimentazione animale i genetisti utilizzano fondamentalmente due approcci: gene-driven e phenotype-driven. Il primo (gene-driven), conosciuto anche come reverse genetics, inizia con la modificazione di un particolare gene (per esempio knockout o transgenico) e ne segue lo studio del fenotipo. Il secondo (phenotype-driven), o forward genetics, al contrario, inizia con un fenotipo anomalo e prosegue con l’identificazione del gene che lo controlla (Tucci, 2006).  

 

Il topo (Mus musculus)
Il topo é uno degli organismi piú versatili per lo studio delle proprietá del genoma dei mammiferi (Nolan et al, 2000; 2002). Oggi esistono e sono a disposizione dei ricercatori diverse famiglie (strain) di topi da laboratorio che divergono le une dalle alre per pochi frammenti di DNA. Ogni famiglia di topi possiede delle vere e proprie caratteristiche fisiologiche, fisiche e comportamentali. Ci sono quindi, topi piú ansiosi e topi piú intelligenti, alcuni sono molto veloci e attivi e altri preferiscono muoversi con calma e riflettere sulle loro scelte (decision making). Ci sono persino topi che amano giocare con le biglie e altri che le evitano (come indice della propria risposta ansiogena). La lista di comportamenti sarebbe lunghissima e ogni giorno diventa piú dettagliata. Esistono anche dei database, accessibili attraverso internet, che contengono informazioni particolareggiate e costantemente aggiornate su tutte le famiglie di topi. Il successo dell’utilizzo del topo in genetica é dovuto principalmente alla grossa somiglianza tra il suo genoma e quello dell’uomo. Il topo condivide circa il 99% del proprio genoma con l’uomo. Il genoma umano e quello del topo sono costituiti rispettivamente da circa 2.9 e 2.5 miliardi di nucleotidi e codificano approssimativamente 30.000 geni. Entrambi posseggono un DNA che produce proteine per le stesse funzioni nonché attraverso le stesse vie biochimiche. Grazie a queste caratteristiche e alla velocitá con la quale si riproduce (un topo é sessualmente maturo a 6 settimane e quindi é possibile generare alcune generazioni in soli pochi mesi), il topo riveste un ruolo centrale nell’era post-genoma ed é ampiamente utilizzato nella genomica funzionale.   Da tempo oramai molti istituti di finanziamento per la ricerca si sono mostrati particolarmente interessati all’utilizzo del topo nella ricerca biomedica. Recentemente la Commissione Europea ha finanziato per 13 milioni di euro un nuovo progetto, Eucomm (European Conditional Mouse Mutagenesis Programme), centrato sul topo. Questo progetto non é il solo ma é parte di un programma mondiale promosso dalla National Institutes of Health negli Stati Uniti. Per rimanere in termini di cifre, l’Unione Europea ha stanziato 135 milioni di euro, dal 2002 ad oggi, per supportare la genomica funzionale nell’ambito del Quinto e Sesto Programma (FP5 e FP6). L’interesse per la creazione di topi mutanti con l’obiettivo di fornire un modello di studio in laboratorio, ha chiaramente una grossa rilevanza sociale, basti pensare a malattie cardiovascolari, neurodegenerative, psichiatriche e molte altre. In Italia, presso i laboratori del CNR a Roma, é partito da qualche anno un grande progetto di archiviazione dei topi mutanti (European Mutant Mouse Archive, EMMA) che ha l’obiettivo di congelare e conservare il materiale genetico di circa ventimila topi mutanti. EMMA sará a disposizione dei ricercatori di tutto il mondo e fará parte di un circuito internazionale che mette in collegamento tutti gli altri archivi nel mondo. Il vantaggio per la comunitá scientifica é enorme, sará possibile ricreare nei singoli laboratori in tutto il mondo ogni sorta di topo mutante e quindi portare avanti i propri interessi di ricerca facendo uso di una manipolazione genetica giá standardizzata. Il passaggio successivo sará quindi la caratterizzazione del fenotipo, uno studio particolareggiato in questo senso avverrá in quelle che vengono giá chiamate ‘mouse clinic’ in cui si studierá il topo sotto l’aspetto prettamente fenotipico. In Italia, ad eccezione di pochi centri, l’impiego del topo é ancora scarso ma vi sono numerosi progetti finalizzati a portare nel nostro Paese i vantaggi di questo modello animale nonché quelli della genomica funzionale.  

 

Mente, comportamento e genetica
É la Genetica Neurocomportamentale la scienza con il compito di rivelare gli intrigati mecchanismi genetici dei comportamenti semplici e complessi. Ci si interroga sugli effetti sul comportamento dei singoli geni e/o di gruppi di essi. Che peso ha, nel rapporto gene-comportamento, il corredo genetico (nature) e quanto invece dipende dall’ambiente (nurture)? Dove sono nascosti i geni responsabili dei disturbi neurologici e psichiatrici? Infine, dalla scoperta del gene possiamo ricavare nuove terapie per i pazienti affetti da disturbi rari? Nel 2002 abbiamo assistito al completamento del progetto genoma di quattro organismi con un sistema nervoso centrale. Gli anni futuri si preannunciano, pertanto, fondamentali per la comprensione dei meccanismi che legano i nostri geni ai comportamenti di tutti i giorni. Ovunque stanno nascendo programmi di ricerca orientati allo studio del comportamento. Per esempio, il prestigioso Wellcome Trust Sanger Institute inglese ha, da poco, lanciato un programma di ricerca che ha lo scopo di esplorare proprio i legami che esistono tra i geni e il nostro sistema cognitivo, in particolare i ricercatori inglesi dedicheranno i prossimi cinque anni allo studio dei meccanismi molecolari legati alla memoria. Questo programma, costato sei milioni di sterline e che vedrá scendere in campo i maggiori esperti in genetica, computer science, bioinformatica e neuroscienze, vedrá proprio l’utilizzo del topo come modello animale.   In genetica, sono in pochi ad utilizzare il concetto di mente e in genere la mente per i biologi é poco piú che un comportamento complesso. Per esempio, sono anni che gli scienziati considerano un parametro delle capacitá cognitive dei topi e dei ratti l’abilitá di rintracciare una piattaforma, se lasciati in una grande vasca di acqua non trasparente. In particolare la capacita’ di orientarsi (cognizione spaziale) dell’animale, che e’ stata associata ad una struttura particolare del nostro cervello detta ippocampo, consente la riuscita di tale compito. In un tale paradigma sperimentale trovare la piattaforma é segno che il sistema cognitivo é intatto, il fallimento indica invece un deficit. Non é difficile, quindi, immaginare come la semplicitá di questo paradigma non abbia soddisfatto sino ad ora gli psicologi, cognitivisti e comportamentali. Oggi giorno la genetica neurocomportamentale é piú consapevole dei progressi delle scienze cognitive e comportamentali e rivolge una particolare attenzione allo studio delle strategie, della decision making e del comportamento economico degli animali. In una tale visione i meccanismi cognitivi emergono a diversi livelli ed é ancora difficile integrarli in un quadro piú complessivo, tuttavia l’immagine, sebbene parziale, che viene fuori é affascinante.   Si cercano i comportamenti nei geni, tuttavia i geni di per sé, non creano i nostri comportamenti, semmai creano le basi. I comportamenti non vengono ereditati, ma sono i geni che vengono passati alla generazione successiva. In termini biologici, un gene é una sequenza di basi che contiene le informazioni attraverso la quale l’RNA organizza una sequenza di amminoacidi che formano una proteina. Le proteine, a loro volta, possono essere delle strutture, degli enzimi o dei messaggeri chimici ma non un comportamento.    

 

Epigenetica
L’epigenetica (termine composto dal prefisso greco epi = circa e genetica) é la scienza che studia ció che accade nella cellula e che potenzialmente modifica il prodotto dei geni. I meccanismi epigenetici hanno un ruolo determinante nello studio dei comportamenti. Basti pensare che una considerevole porzione di informazione che serve a regolare i geni non é contenuta nelle sequenze di DNA, tuttavia questa viene trasmessa da una generazione all’altra e da una cellula alla successiva. Oggi l’epigenetica studia alcuni meccanismi dello sviluppo dell’organismo che coinvolgono i geni ma che non sono dovuti a meccanismi genetici. Il DNA é contenuto nel nucleo della cellula e con le proteine forma una struttura molto compressa chiamata cromatina. L’epigenoma é un termine usato in epigenetica per riferirsi alla struttura della cromatina e costiutisce il risultato dell’interazione tra genoma e ambiente cellulare. L’epigenetica ha un ruolo fondamentale nei meccanismi cellulari, in particolare nell’immagazzinamento dell’informazione cellulare. Un esempio classico é costituito dalla differenziazione cellulare nei mammiferi. Nel momento in cui una cellula embrionale si differenzia e diventa un particolare tipo di cellula (per esempio una cellula del fegato), avviene la formazione di una vera e propria memoria cellulare che verrá mantenuta ad ogni successiva divisione. Le cellule figlie andranno incontro a migliaia di divisioni cellulari lungo la loro esistenza e si divideranno sempre nella stessa tipologia. Pertanto, una cellula del fegato saprá sempre di essere una cellula di fegato. Questo tipo di memoria non é una informazione che puó essere contenuta nel DNA di per sé. I meccanismi epigenetici creano una memoria cellulare che si conserva per tutta la vita dell’organismo. La ricerca in questo senso offre oggi la speranza di arrivare ad una terapia efficace nella cura di malattie debilitanti (es. il morbo di Parkinson), trapianti, lesioni dorsali, problemi cardiaci ecc..   La Genetica Funzionale e l’Epigenetica hanno un ruolo fondamentale nelle Neuroscienze. Negli anni futuri assisteremo a progressi scientifici sensazionali che chiariranno alcuni dei nostri comportamenti e di quei misteriosi processi mentali che caratterizzano la nostra specie. Ma soprattutto la ricerca aiutera’ molti pazienti con disturbi psichiatrici e neurologici nella direzione di una maggiore prevenzione e di nuove terapie.   In questa era post-genoma non importa piú avere una laurea in Biologia per studiare i geni, quello che importa, invece, è avere le giuste domande e utilizzare i metodi della vecchia e della nuova genetica per dare una "base" alle funzioni del nostro organismo. 

 

Valter Tucci e’ ricercatore (Investigator Scientist) presso il Medical Research Council (Oxford, UK) dal 2003. La sua ricerca e’ rivolta allo studio dei meccanismi genetici che regolano i processi mentali. In passato si e’ occupato di sonno e psicobiologia e ha conseguito un dottorato in Neurofisiopatologia dei disturbi del sonno presso l’Universita’ di Genova. Ha lavorato negli Stati Uniti presso la Boston University Medical School e presso l’MIT.

v.tucci@har.mrc.ac.uk

 

 

 Bibliografia

  • Tucci V, Blanco G ,Nolan P, Behavioural and neurological phenotyping in the mouse, in Standards of Mouse Model Phenotyping, Martin Hrabe De angelis, Pierre Chambon, and S. Brown, Editors. 2006, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.
  • Nolan PM, Hugill A ,Cox RD. ENU mutagenesis in the mouse: application to human genetic disease. Brief Funct Genomic Proteomic, 2002; 1(3): 278-89.
  • Nolan PM, Peters J, Vizor L, Strivens M, Washbourne R, Hough T, Wells C, Glenister P, Thornton C, Martin J, Fisher E, Rogers D, Hagan J, Reavill C, Gray I, Wood J, Spurr N, Browne M, Rastan S, Hunter J ,Brown SD. Implementation of a large-scale ENU mutagenesis program: towards increasing the mouse mutant resource. Mamm Genome, 2000; 11(7): 500-6.

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Author: Valter Tucci

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