I Neurotrasmettitori

Criteri di definizione

Per essere considerata neurotrasmettitore, una molecola deve rispettare i seguenti tre criteri:
1) deve essere sintetizzata e immagazzinata nel neurone presinaptico;
2) deve essere rilasciata dal terminale assonico presinaptico dopo la stimolazione;
3) deve produrre una risposta nel neurone postsinaptico che imiti la risposta prodotta dal rilascio del neurotrasmettitore dal neurone presinaptico.

 

Localizzazione dei trasmettitori e gli enzimi 

I ricercatori hanno utilizzato molte tecniche per scoprire se un neurone contiene e sintetizza dei trasmettitori.
Le due tecniche principali usate oggi sono:

• immunocitochimica
• ibridazione in situ
L’immunocitochimica è un metodo utilizzato per localizzare alcune molecole specifiche, comprese le proteine , in sezioni di tessuto nervoso.
L’ibridazione in situ è invece un metodo per localizzare gli specifici mRNA trascritti per le proteine.

 

La microionoforesi 

La Microionoforesi è un metodo che permette al ricercatore di applicare alcuni farmaci o sostanze che potrebbero essere neurotrasmettitori in zone molto piccole della superficie neuronale. Le risposte provocate dal farmaco vengono comparate con quelle derivate dalla stimolazione sinaptica.

 

I recettori

foto: http://chrisparsons.de/Chris/images/AMPA.jpg

Ciascun neurotrasmettitore esercita i suoi effetti postsinaptici legandosi a recettori specifici. Come regola due neurotrasmettitori non si legano mai allo stesso recettore, tuttavia lo stesso neurotrasmettitore può legarsi a recettori diversi.
Ciascun differente recettore al quale il neurotrasmettitore si lega viene chiamato sottotipo del recettore. Ad esempio, l’acetilcolina (ACh) agisce su due diversi sottotipi di recettore colinergico: uno presente nei muscoli scheletrici ed uno nel muscolo cardiaco.
Farmaci diversi vengono anche utilizzati per distinguere i veri sottotipi del recettore per il glutammato; vi sono tre sottotipi denominati in base ai differenti agonisti chimici: i recettori AMPA, i recettori NMDA e i recettori kainati. Il glutammato attiva tutti e tre i sottotipi, mentre l’Ampa agisce solo sul recettore AMPA e l’Nmda solo presso il recettore NMDA.

Ogni composto chimico che si lega ad un sito specifico viene chiamato ligando per quel recettore. La tecnica per studiare i recettori marcando radioattivamente i legandi, è chiamata metodo per legare i ligandi. I metodi per legare i ligandi sono estremamente utili per creare una precisa mappa della distribuzione dei diversi recettori per i neurotrasmettitori nel SN.
Il ligando per un recettore può essere sia un agonista, che un antagonista del trasmettitore, sia il neurotrasmettitore stesso.

 

La chimica dei neurotrasmettitori

I principali neurotrasmettitori sono o aminoacidi, o amine (derivate da aminoacidi), o peptidi (costituiti da aminoacidi).
L’ACh è un’eccezione, essa, infatti, proviene dalla respirazione dei mitocondri e dalla colina, ed è molto importante per il metabolismo dei grassi nel corpo.
Gli aminoacidi e i trasmettitori aminici sono generalmente immagazzinati e rilasciati da gruppi separati di neuroni. La convenzione stabilita classifica i neuroni in gruppi mutualmente escusivi in base ai neurotrasmettitori: neuroni colinergici, glutamminici, gabaergici, eccetera.
L’ipotesi che il neurone possieda un’unica identità in relazione al trasmettitore viene chiamata principio di Dale.

 

I Neuroni 

i neuroni colinergici

L’ACh è il neurotrasmettitore presente nella giunzione neuromuscolare e viene sintetizzato da tutti i motoneuroni del midollo spinale.
La sintesi dell’ACh richiama un enzima specifico denominato colin-acetil-transferasi (ChAT). Esso viene prodotto nel soma della cellula nervosa e trasportato verso il terminale assonico.
L’enzima ChAT sintetizza ACh nel citosol e nel terminale assonico e il neurotrasmettitore rimane concentrato nelle vescicole sinaptiche.

 

i neuroni catecolaminergici

I neurotrasmettitori aminici sono caratterizzati da una struttura chimica chiamata catecol, essi assumono collettivamente il nome di catecolamine.
Questi neurotrasmettitori sono: dopamina (DA), noradrenalina (NA), adrenalina.
L’attività delle catecolamine nello spazio intersinaptico termina con la ricaptazione selettiva dello stesso neurotrasmettitore nel terminale assonico.

 

i neuroni serotoninergici

Non sono molto numerosi, ma giocano un ruolo importante nel cervello regolando il tono dell’umore, il comportamento emozionale e il sonno.

 

i neuroni aminoacidici

Questo tipo di neuroni possiedono i neurotrasmettitori aminergici glutammato (Glu), glicina (Gly) e GABA. Tra questi il GABA è unico per quei neuroni che lo usano come neurotrasmettitore; gli altri, invece, fanno parte di un gruppo di 20 aminoacidi che partecipano alla sintesi delle proteine.

 

Gli altri presunti neurotrasmettitori e messaggeri intercellulari

foto: http://ars.els-cdn.com/content/image/ 1-s2.0-S1569904807000080-gr2.jpg

 

Oltre alle amine e agli aminoacidi, esistono altre molecole di piccole dimensioni che fungono da messaggeri chimici fra i neuroni.
Ad esempio, i ricercatori hanno da poco considerato l’ATP come possibile neurotrasmettitore. L’ATP risulta concentrata nelle vescicole di molte sinapsi del SNC e del SNP e viene rilasciata nello spazio intersinaptico. Questa molecola eccita direttamente alcuni neuroni, aprendo un canale a cationi; in questo senso alcune delle funzioni dell’ATP assomigliano a quelle del glutammato.
Il più recente e instabile messaggero chimico che sia stato proposto per la comunicazione intercellulare è invece una molecola gassosa, il monossido di azoto (NO) . Nel SN, il NO assolve ad alcune funzioni peculiari: sembra che esso venga rilasciato dai neuroni postsinaptici e agisca sui neuroni presinaptici senza l’intervento delle vescicole sinaptiche. La comunicazione che procede in questo senso, dal “post” al “pre”, viene definita comunicazione retrogada, dunque l’NO sembrerebbe un messaggero retrogrado. Poiché la molecola di NO è di piccole dimensioni e può facilmente attraversare la membrana neuronale, è in grado di diffondersi più liberamente rispetto ad altre molecole di neurotrasmettitori; infatti, può penetrare in una cellula e influenzare anche quella accanto.

 

I Canali

 

I canali trasmettitori dipendenti

L’ACh e i neurotrasmettitori aminoacidi mediano la trasmissione sinaptica veloce agendo su canali ionici dipendenti dal trasmettitore. Questi canali sono strutture minuscole e complesse. Un singolo canale può essere, in primo luogo, sensibile ad alcune sostanze chimiche e al voltaggio; in secondo luogo, esso è in grado di regolare il flusso di correnti sorprendentemente ampie con grande precisione; in terzo luogo, il canale può operare una scelta tra alcuni ioni molto simili e può venir regolato da altri sistemi recettoriali. Eppure ciascun canale è lungo solo 11 nm, ed è quindi appena visibile con il più sofisticato microscopio elettronico.

 

I canali dipendenti per gli aminoacidi

I canali aminoacidi-dipenenti mediano la maggior parte della trasmissione sinaptica veloce nel SNC. Essi sono fondamentali per il funzionamento di molti e disparati sistemi sensoriali, come quelli per la memoria e sono coinvolti in molte malattie.
Numerose caratteristiche distinguono questi canali l’uno dall’altro e definiscono le loro funzioni all’interno del cervello: la farmacologia dei loro siti di legame descrive quali trasmettitori influenzano i canali e quali droghe interagiscono con essi; la cinetica del processo di legame e dell’apertura dei canali determina la durata dei loro effetti; la selettività dei canali ionici determina se essi producono eccitazione o inibizione e se il Ca+ penetra nella cellula in quantità notevole; la conduttanza dei canali aperti permette di determinare la grandezza dei loro effetti.
Tutte queste proprietà sono il risultato diretto della struttura molecolare dei canali stessi.

 

I canali dipendenti per il glutammato

Tre sottotipi di recettore per il glutammato prendono i nomi dai loro agonisti selettivi: AMPA, NMDA e kainato. Ciascuno di essi è un canale ionico glutammato-dipendente. I canali AMPA e NMDA mediano la maggior parte della trasmissione sinaptica veloce del SN, mentre i recettori kainati esistono in tutto il cervello, ma la loro funzione non è ancora completamente chiara.
I canali AMPA sono permeabili sia al Na+ che al K+. L’effetto della loro attivazione al normale potenziale negativo di membrana è quello di far entrare gli ioni Na+ nella cellula, causando una rapida ed ampia depolarizzazione.
I recettori AMPA coesistono con i recettori NMDA in molte sinapsi cerebrali, così i PPSE mediati dal glutammato possiedono delle componenti che dipendono da entrambi i recettori. I canali NMDA sono anche causa di eccitazione della cellula nervosa poiché fanno entrare gli ioni Na+, ma essi differiscono dai recettori AMPA per due importanti motivi:
1) I canali NMDA sono permeabili agli ioni Ca+
2) L’influsso di corrente ionica attraverso i canali NMDA è voltaggio –dipendente.
Il Ca+ può stimolare il rilascio presinaptico del neurotrasmettitore e, da un punto di vista postsinaptico, è in grado di attivare numerosi enzimi, regolare l’apertura di una notevole varietà di canali e influenzare l’espressione genica. Se la quantità di Ca+ è troppo alta, la cellula può anche morire. Quindi, l’attivazione dei recettori NMDA può, in teoria, causare ampi e duraturi cambiamenti nel neurone postsinaptico.
Quando i canali NMDA si aprono, gli ioni Ca+ e Na+ entrano nella cellula, mentre i K+ escono.

 

Canali dipendenti per il GABA e la glicina

foto: http://pubs.niaaa.nih.gov/ publications/arh314/images/03_06a.gif

 

Il GABA media la gran parte dell’inibizione sinaptica del SNC, mentre la glicina media il resto di questa inibizione. Sia il recettore GABAa che il recettore per la glicina, dipendono dal canale selettivo al Cl-.
L’inibizione sinaptica viene regolata dal cervello. Troppa inibizione porta alla perdita di coscienza e al coma; poca inibizione porta ad una crisi parziale. La necessità di controllo dell’inibizione può spiegare perché i recettori GABAa possiedono altre ai loro siti per il legame con il GABA, anche altri siti dove altre sostanze chimiche possono modulare la loro funzione.
Due classi di farmaci, le benzodiazepine e i barbiturici, si uniscono ai loro siti specifici sulla faccia esterna del canale GABAa. Da sole questa sostanze hanno degli effetti minimi, ma quando il GABA è presente, le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale, mentre i barbiturici aumentano la durata di apertura del canale. Il risultato, in entrambi i casi, è un aumento dell’inibizione.

 

Recettori e proteina G

 

http://www.youtube.com/watch?v=XCjE8jzmO8A

 

 

 

I recettori e gli effettori associati alla proteina G

Esistono numerosi sottotipi di recettori associati alla proteina G. La trasmissione presso questi siti recettoriali comprende le seguenti tre fasi:
1) il neurotrasmettitore si lega alla proteina recettoriale,
2) le proteine G si attivano,
3) i sistemi effettori si attivano.

 

La struttura di base dei recettori associati alla proteina G

Molti recettori associati alla proteina G sono semplici variazioni di una struttura comune, che consiste in un singolo polipeptide contenente 7 alfa eliche che attraversano la membrana. Due dei cappi esterni extracellulari del polipeptide costituiscono i siti dove il trasmettitore si lega. Variazioni strutturali in questa regione determinano quali neurotrasmettitori possono legarsi e attivare le proteine G, mentre le variazioni strutturali in questo sito determinano quale proteina G, e di conseguenza quali sistemi effettori, vengono attivati in risposta al legame del neurotrasmettitore.

 

Le proteine G dotate di ubiquità

Le proteine G sono il legame comune alla massima parte delle vie di comunicazione che comincia con un recettore e finisce con uno degli effettori proteici. Il termine proteina G è l’abbreviazione di proteina guanosin-trifosfato (GTP), che è in realtà una famiglia formata da almeno 20 tipi di molecole. Vi sono più trasmettitori che proteine G, quindi alcuni tipi di proteine G vengono attivate da molteplici recettori.

 

I sistemi effettori associati alla proteina G

Le proteine G esercitano la loro influenza attraverso due tipi di proteine effettrici: i canali ionici dipendenti dalla proteina G e gli enzimi attivati dalla proteina G. Siccome tali effetti non coinvolgono altri intermediari chimici la prima alternativa è chiamata , talvolta, “la via più breve”.

 

La via più breve

Una notevole varietà di neurotrasmettitori usa la via più breve che va : (1) dal recettore alla proteina G, (2) dalla proteina G al canale ionico. Un esempio è quello dei recettori muscarinici nel muscolo caridiaco. Questi recettori colinergici sono associati ai canali per il potassio tramite la proteina G; e , in tale maniera, si può spiegare perché l’ACh riduce il battito cardiaco.
Le vie più brevi sono relativamente veloci, con risposte che vanno da 30 a 100 msec dopo che il neurotrasmettitore si è legato al recettore. Sebbene non siano così veloci come il canale trasmettitore – dipendente, il quale non fa uso di un intermediario tra il recettore e il canale, le vie più brevi sono comunque più rapide rispetto alle cascate del secondo messaggero. La via più breve è anche estremamente localizzata, in confronto ad altri sistemi effettori. Mentre la proteina G si diffonde all’interno della membrana, essa non si sposta di molto: di conseguenza solo i canali vicini ne vengono influenzati.

 

Le cascate del secondo messaggero

Le proteine G hanno la capacità di esercitare la loro influenza attivando direttamente certi enzimi. L’attivazione di tali enzimi provoca un’elaborata serie di reazioni biochimiche, una cascata che spesso termina nell’attivazione di enzimi a valle che alterano la funzione neuronale. Tra il primo e l’ultimo enzima vi sono numerosi intermediari chimici, conosciuti con il nome di secondi messaggeri. L’intero processo che, in più fasi, accoppia il neurotrasmettitore all’attivazione di un enzima “a valle” viene denominato cascata del secondo messaggero.

 

La funzione del segnale a cascata

La trasmissione sinaptica che fa uso dei canali trasmettitore–dipendenti è un tipo di trasmissione rapida e semplice. La trasmissione che, invece, coinvolge i recettori associati alla proteina G è lenta e complessa. Tuttavia un vantaggio importante che essa fornisce è certamente l’amplificazione del segnale: l’attività di un recettore associato alla proteina G può portare all’attivazione di moltissimi canali ionici invece che di un unico canale. Una singola molecola di neurotrasmettitore, legata ad un recettore, può attivare circa 10-20 proteine G.
Se tutti i componenti della cascata venissero uniti insieme in un blocco, il segnale elettrochimico sarebbe molto limitato. L’uso di piccoli messaggeri che possono diffondersi velocemente permette al segnale di espandersi a distanza, attraverso molte membrane cellulari. I segnali a cascata permettono inoltre l’esistenza di numerosi siti per un’ulteriore regolazione, come, per esempio, l’interazione tra cascate. Infine, i segnali a cascata possono generare nella cellula dei cambiamenti chimici di lunga durata che sembrano costituire la base della durata della memoria.

 

Divergenza e convergenza

Il glutammato è il più comune neurotrasmettitore eccitatorio presente nel cervello, mentre il GABA è il più comune trasmettitore inibitorio. Tuttavia ogni singolo neurotrasmettitore può avere molteplici effetti. Una molecola di glutammato è in grado di legarsi a tutti i numerosi tipi di recettori per il glutammato, e ciascun recettore può dare origine ad un effetto diverso. L’abilità di un trasmettitore di attivare più di un sottotipo di recettore, e di provocare più di un tipo di risposta post sinaptica, viene denominata divergenza.
La divergenza è la regola principale tra i sistemi neurotrasmettitori. A causa dell’elevato numero di sottotipi di del recettore, un trasmettitore può influenzare molti neuroni (o persino differenti parti dello stesso neurone) con varie modalità. La divergenza si verifica anche in alcuni punti che vanno al di là del livello del recettore, a seconda di quale proteina G e di quale effettore vengano attivati. La divergenza si può verificare ad ogni fase della cascata degli effetti del trasmettitore.
I neurotrasmettitori possono anche esibire una convergenza degli effetti. I trasmettitori molteplici attivano il loro peculiare tipo di recettore e poi si possono convergere per influenzare gli stessi sistemi effettori. La convergenza in una singola cellula si verifica sia a livello della proteina G, sia a livello della cascata del secondo messaggero, che a livello del tipo di canale ionico.

 

Conclusioni

 

I neurotrasmettitori costituiscono l’anello di congiunzione tra i neuroni stessi e gli altri effettori, come le cellule muscolari e quelle ghiandolari.
Tuttavia, è necessario pensare ai neurotrasmettitori come ad un anello di una catena di eventi, un anello che stimola cambiamenti chimici sia lenti che veloci, sia convergenti che divergenti.
Si possono raffigurare le molteplici vie di collegamento nervoso sopra e dentro un neurone come una specie di rete informazionale. Tale rete possiede un equilibrio estremamente delicato; spostando i suoi effetti in maniera dinamica a seconda delle richieste del neurone che sono legate a quelle dell’organismo.
La rete neuronale riceve una varietà di input, nella forma di un bombardamento di trasmettitori in momenti diversi e in siti diversi. Tali input provocano un aumento del segnale che si propaga lungo alcune vie e un decremento del segnale verso altre vie; alla fine l’informazione viene ricombinata per dare origine ad un particolare output che è comunque diverso dalla somma dei singoli input.
Alcuni segnali elettrici regolano altri segnali, i cambiamenti chimici lasciano tracce del loro verificarsi. Le droghe possono spostare l’equilibrio del potere di segnalazione e, in senso letterale, il cervello e la sua chimica sono la stessa cosa.

Leggi anche:

CAPACITÀ SINAPTICA

 

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