Le funzioni dell’insulina tra metabolismo e neuroscienze

ABSTRACT

Il diabete, una delle patologie metaboliche più diffuse nel mondo (secondo gli ultimi dati del World Health Organization ne sono affetti 366.000.000 di persone nel mondo; 5.374.000 in Italia, che corrispondono a circa il 10% della popolazione [1]), vede nell’insulino-resistenza l’elemento fondante. Per quanto l’azione dell’ormone insulina sia prevalentemente periferica, recenti studi stanno evidenziando come in realtà un bersaglio chiave della funzione insulinica sia il sistema nervoso centrale, in particolare la VTA, un’area mesencefalica anteriore: il diabete quindi, prima considerato patologia prevalentemente endocrina, dimostra di avere molte logiche neuroscientifiche nella sua patogenesi e, più in generale, in ogni sua manifestazione. Questa considerazione, comprovata da numerose ricerche scientifiche [2-5], permette di rileggere in nuove ottiche sia la patologia diabetica stessa, sia tutti i risvolti terapeutici del caso, con prospettive più globali e allo stesso tempo più mirate su ogni paziente.

 

CHE COS’È IL DIABETE?

Il diabete mellito comprende un gruppo di patologie metaboliche che hanno in comune l’iperglicemia.

Normalmente il glucosio, superata una certa soglia (100 mg/dL), entra nelle cellule attraverso le proteine transmembrana-canali di trasporto GLUT4. Questo ingresso permette un abbassamento della glicemia e l’utilizzazione del glucosio soprattutto nel tessuto muscolare scheletrico e nel fegato (dove diventa glicogeno) e nel tessuto adiposo (dove diventa trigliceridi quindi lipidi). In questo consiste appunto l’anabolismo: formazione di nuove molecole a partire da glucosio, con paralleli incrementi tissutali. La funzione anabolica è favorita dall’insulina, prodotta dalle cellule beta delle insulae pancreatiche.

L’insulina è un ormone proteico formato da due catene unite da due ponti disolfuro: catena A di 21 aminoacidi e catena B di 30 aminoacidi. Viene secreta in seguito ad un percorso metabolico-cellulare: l’iperglicemia fa sì che il glucosio entri nella beta-cellula attraverso i trasportatori GLUT2. Gli effetti sono: una secrezione dell’insulina già formata, e la produzione di insulina di neo-sintesi.

Nella patologia diabetica sono costanti due elementi: una condizione di iperglicemia ed una concomitante disfunzione dell’attività insulinica, sia essa ridotta o alterata.

 

TIPOLOGIE DI DIABETE

Esistono più tipi di diabete:

–         diabete di tipo 1, in cui il normale assorbimento degli zuccheri nei tessuti periferici su stimolo dell’insulina è ridotto, con conseguente iperglicemia, a causa di un genetico deficit di insulina e rischio di chetoacidosi

–         diabete di tipo 2, in cui l’iperglicemia caratterizza un gruppo eterogeneo di patologia con vari gradi di insulino-resistenza, alterata secrezione di insulina, ed eccessiva produzione epatica di glucosio

–         diabete di tipo 3, di recente scoperta [6], il diabete tipico del cervello, associato nel 65% dei casi alla patologia dell’Alzheimer; è stato anche definito “diabete doppio” perché in esso sono compresenti condizioni caratteristiche del diabete di tipo 1 ed insulino-resistenza. Si è osservato che il cervello produce insulina così come il pancreas e che nel diabete di tipo 3 si verificano sia un’insulino-resistenza centrale sia la deposizione di placche proteiche analoghe o identiche a quelle della malattia di Alzheimer.

Si viene quindi a delineare un quadro in cui il sistema nervoso centrale assume un ruolo chiave rispetto alla patologia diabetica:

–         esistono neuroni che producono insulina

–         l’insulina è determinante nella patogenesi del diabete di tipo 3 associato alla patologia di Alzheimer

–         l’insulina agisce su strutture encefaliche (ipotalamo e mesencefalo, reward pathway) coinvolte nella regolazione centrale del diabete stesso.

La funzione del sistema nervoso centrale rispetto al diabete è quindi ipotizzabile per tutti e tre i tipi di diabete.

 

I FATTORI DI RISCHIO

Vi sono dei fattori di rischio per il diabete:

–         familiarità per il diabete

–         obesità

–         sedentarietà

–         razza/etnia

–         ipertensione

–         ipercolesterolemia

–         vasculopatie

 

LA PATOGENESI

Per quanto riguarda la patogenesi del diabete esiste una progressione:

–         nelle fasi di patologia ancora non clinicamente manifesta, c’è una normale tolleranza dei glucidi, una buona quantità basale di insulina rilasciata continuamente a digiuno, e un rilascio sufficiente di insulina in seguito ad ogni pasto (sia già formata sia di nuova sintesi)

–         quando invece comincia una condizione di alterato equilibrio:

  1. viene secreta meno insulina basale
  2. viene secreta anche meno insulina in fase digestiva
  3. a questo consegue un aumento del livello medio di glicemia.

–         a questo consegue un’iperglicemia dovuta a poca insulina che stimola meno i tessuti periferici ad utilizzare il glucosio, che normalmente entra nei tessuti in seguito all’effetto dell’insulina proprio sui tessuti con un’azione anabolizzante

Si ha quindi una doppia tossicità:

1. da glucidi – il glucosio elevato agisce sulle cellule determinando un’insulino-resistenza; questo consiste in due elementi:

–         una riduzione dei recettori per l’insulina

–         un alterato funzionamento post-recettoriale dell’insulina stessa

questo si verifica

  1. in primis sulla beta-cellula pancreatica; essa è sempre meno in grado di assumere glucosio, con conseguenti minore sintesi e minore liberazione di insulina
  2. inoltre sulla retina: può originarsi una retinopatia
  3. e infine sul rene, da cui la nefropatia

2. da lipidi – aumentano gli acidi grassi liberi (FFA, free fatty acids) tossici soprattutto sulla beta cellula. L’aumento di lipidi è tipico della sindrome metabolica, spesso associata alla patologia diabetica; il paziente dismetabolico presenta caratteristiche quali: obesità centrale con una circonferenza vita aumentata, ipertensione arteriosa, aumento dei trigliceridi, minore quantità di colesterolo HDL, e presenza appunto di diabete o insulino-resistenza.

 

LA CLINICA

Oltre alle caratteristiche suddette tipiche di una condizione di obesità (diabete di tipo 2), il paziente diabetico presenta all’esordio: poliuria (aumento della quantità di urine), polidipsia (senso della sete aumentato), calo del peso corporeo (soprattutto nel diabete di tipo 1), affaticamento, debolezza, aumentata frequenza di infezioni superficiali e scarsa tendenza alla guarigione delle ferite.

Le complicanze possono essere: retinopatia, insufficienza renale, polineuropatie, alterazioni gastrointestinali, infezioni frequenti delle vie urinarie, disfunzione erettile, coronaropatia e cardiopatia, piede diabetico.

 

LA DIAGNOSI

La diagnosi si basa su parametri di misurazione della glicemia a digiuno e post carico orale di glucosio [2,3]: si parla di glicemia normale se inferiore alla soglia di 110 mg/dL, classificando invece come glicemia alterata quella che raggiunga i 125 mg/dL, utili a definire una situazione di franco diabete mellito. Un’analoga classificazione può essere fatta misurando i livelli glicemici dopo la somministrazione di un carico orale di glucosio, ottenendo così valori che definiscono situazioni di intolleranza glucidica o di palese diabete mellito.

 

LA TERAPIA

Fatta diagnosi di diabete, o anche soltanto di condizione prediabetica, si procede con l’elaborazione dei vari gradi di un piano terapeutico basato sui cardini della cura di questa patologia (variamente combinati tra loro; l’obiettivo è quello di ridurre l’HbA1c –emoglobina glicata- sotto il 7%):

1. dieta e attività fisica – miglioramento della condizione metabolica del paziente con riduzione dell’indice di massa corporea (BMI, body mass index, corrispondente a (peso in kg) diviso (altezza in metri, al quadrato)), e riequilibrio del rapporto massa magra-massa grassa (programma dietetico bilanciato e attività fisica)

per quanto riguarda la dieta viene calibrata sul paziente a seconda di età, sesso, attività fisica, peso attuale e peso ideale (glucidi 50-55%, proteine 10-20%, grassi <30%); spesso vengono preferiti sostituti degli zuccheri come la saccarina o altri dolcificanti non glicidici

come attività fisica è preferibile quella aerobica: 30 minuti 3-4 volte a settimana (raggiungendo una frequenza cardiaca equivalente a 220˗anni di età), scegliendo le attività in modo individualizzato a seconda del quadro clinico completo

2. metformina, un farmaco della famiglia delle biguanidi usato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, che agisce facendo aumentare l’utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici, permettendo quindi un aumento alla loro risposta insulinica

i vantaggi della metformina sono multipli:

  • riduce dell’1-2% l’HbA1c
  • determina calo ponderale
  • migliora il profilo lipidico
  • non causa ipoglicemia

 

3. insulinosecretori (quali i glitazoni, i tiazolindioni), farmaci che trovano un’indicazione nel trattamento del diabete di tipo 2 amplificando gli effetti dell’insulina nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico

sono utilizzati soprattutto nei pazienti che hanno bisogno di più di 1 UI/kg/die di insulina

4. inibitori dell’alfa glicosidasi (acarbosio): ritardano l’assorbimento dei glucidi

5. insulina – stesura di schemi insulinici con associazione di molecole a lunga durata per un’insulinizzazione basale ottimale e di molecole a breve durata in fase immediatamente postprandiale (al dosaggio medio di 0,5-1 UI/kg/die). Solitamente gli schemi comprendono due iniezioni al giorno di un’insulina intermedia combinata con un’insulina ad azione rapida prima di colazione e cena, iniezione di glargine prima della notte e di lispro o aspart prima dei pasti.

6. oltre che un auto monitoraggio della glicemia a frequenza individualizzata sono inoltre consigliati: vaccinazione per l’influenza, misurazione della pressione arteriosa, profilo lipidico, controllo della microalbuminuria, ECG a risposo, valutazione cardiologica completa, esame oculistico, esame del piede.

Ma una corretta prevenzione si basa soprattutto sull’integrazione di nuove logiche nei sistemi classici di intendere il diabete, e tutto ciò che ne consegue.

 

IL REWARD PATHWAY

Per quanto riguarda il diabete, si è visto in recenti studi che:

a-     l’insulina è prodotta anche da neuroni (staminali) del sistema nervoso centrale [7]

b-     per l’origine embriologica comune a quella del sistema nervoso centrale (neuroectoderma), le beta cellule presentano una particolare caratteristica: sono dotate di dopa-decarbossilasi, un enzima in grado di convertire L-dopa in dopamina. Questo ci fa capire come le insulae pancreatiche siano comprese in un sistema neuroendocrino detto apud coinvolto in un vero e proprio sistema dopaminergico a regolazione encefalica. [8]

c-     l’insulina agisce sul sistema nervoso centrale, soprattutto a livello del reward pathway, il sistema cerebrale della ricompensa che collega risposte emotive alle funzioni che regolano i sistemi ormonali superiori; tale sistema vede come percorsi neurali circuiti di dopamina, neurotrasmettitore a sede soprattutto mesencefalica

 

Il centro di questi percorsi neurali è la VTA, area tegmentale ventrale mesencefalica, connessa con: la corteccia (prefrontale e limbica), i gangli della base (amigdala e nucleus accumbens) e altri sistemi (bulbari, midollari, antinocicettivi).

La dopamina viene rilasciata in seguito a stimoli a varia partenza (i neuroni hanno attività fasica anziché tonica ovvero continua).

Il circuito della ricompensa è un centro regolatore di meccanismi istintivi, comportamenti automatici o inconsci, reazioni vegetative e risposte emotive. Esso è inoltre la sede bersaglio di una serie di stimoli molecolari di varia origine che potremmo comprendere in unica parola con il termine “drugs”:

  1. molecole endogene prodotte nel SNC, neurotrasmettitori, ormoni, e loro analoghi esogeni, siano essi droghe o farmaci
  2. molecole endogene periferiche e rispettivi analoghi chimicamente ottenuti
  3. ogni molecola naturale o artificiale in grado di variare gli equilibri neurotrasmettitoriali risultanti a livello della VTA.

Il reward-ricompensa viene attivato (a livello dei percorsi mediali) in seguito ad una serie di stimoli e si autoalimenta: esso tende cioè a stabilire e mantenere la fonte di input che ha portato all’aumento di dopamina (input associato a dopamina secondo un condizionamento di tipo pavloviano, quindi ricercato in quanto foriero di benessere).

La novità nella ricerca che riguarda i meccanismi di reward-ricompensa sta nel fatto che si è visto come l’insulina sia in grado di avere effetti su questo circuito: dati sperimentali evidenziano che l’insulina aumenta le molecole precursori (mRNA)  della dopamina.

L’azione dell’insulina quindi non è altro che quella di stimolare il nucleus accumbens, sede dell’elaborazione dei meccanismi di piacere (di  conseguenza aumenta la percorrenza dei circuiti di reward-ricompensa) [4, 5]. Si è visto poi che nel soggetto diabetico in seguito all’insulino-resistenza (un minor effetto dell’insulina) questo meccanismo è alterato, essendoci minore risposta cellulare ed intracellulare all’ormone (in modo analogo a quanto avviene a livello periferico): questo significa che il diabetico avrebbe bisogno di sempre crescenti quantità di insulina per uno stesso effetto di gratificazione.

Sempre a tal proposito è stato dimostrato che le beta-cellule esprimono i recettori D2 per la dopamina, e la trasduzione di questo segnale dopaminergico determina un’inibizione sulla secrezione di insulina [9]: più dopamina c’è meno insulina viene secreta, più viene stimolato il sistema del reward meno insulina sarà in circolo.

Questo significa che:

–         nel paziente diabetico un’ipotetica iniziale ipo-dopaminemia provoca uno status iper-insulinemico che porta ad un’assuefazione alla proteina tale da giungere ai quadri di insulino-resistenza tipici degli stati avanzati di patologia diabetica;

–         in ogni condizione di ipo-dopaminemia si arriva alla conseguenza di un’iper-insulinemia, rischiosa poiché causa di insulino-resistenza;

se invece fosse mantenuto un livello sufficiente di dopamina, grazie a reward correttamente raggiunti, lo squilibrio insulinico o non si avrebbe o avverrebbe in modo più controllato.

 

NOVITÀ TERAPEUTICHE

Il fatto che l’insulina agisca a livello cerebrale ci rivela come la mente diventi elemento cardine nella patogenesi e nella terapia della patologia diabetica, soprattutto quando associata a obesità. È infatti accertato che ogni presidio terapeutico che agisca sui sistemi molecolari insulinici agisce parallelamente anche sui suddetti meccanismi propri del sistema nervoso centrale. [10]

È quindi fondamentale una terapia farmacologica: come già detto il paziente diabetico assume spesso in combinazione vari tipi di insulina, metformina, inibitori dell’alfa-glicosidasi, glitazoni.

Oltre a questa è possibile rivalutare il significato della dieta e dell’attività fisica, non più da leggere come sistema costrittivo funzionale ad una terapia, ma da interpretare come due metodi di gratificazione che portano ad un miglioramento non solo funzionale ma anche globale dell’individuo.

Le vere novità stanno però nell’utilizzo della psicoterapia o altre simili come l’ipnositerapia. In particolare (in uno studio dell’Università di Bologna [11]) si è visto come la terapia cognitivo-comportamentale in pazienti affetti da un’epatopatia tipica della sindrome metabolica abbia determinato maggiori effetti della dieta e della perdita di peso con normalizzazione degli enzimi epatici, così come dell’insulino-resistenza e dei parametri della patologia dismetabolica. Si è quindi concluso che i soggetti sottoposti a psicoterapia avevano un miglioramento generale dei loro parametri con effetti benefici mantenuti a follow-up di due anni.

Inoltre negli Stati Uniti d’America è stato più volte verificato che pazienti diabetici vedevano una riduzione nella somministrazione delle unità giornaliere di insulina grazie a sedute di ipnosi finalizzata sia ad una rivalutazione del loro modo di vedere il cibo sia ad un benessere mentale più globale: ci sono stati casi di diabete giovanile guariti proprio grazie all’ipnosi.

È poi possibile pensare a terapie integrate, associando tutti questi presidi terapeutici (farmacologici, psicologici, alternativi) in modo tale da ottenere maggiori risultati. La stevia, una pianta storicamente ad azione antidiabetica, potrebbe essere usata come terapia alternativa, sempre associando il suo utilizzo come dolcificante alle tradizionali terapie. [12]

Inoltre si potrebbero ipotizzare vere e proprie terapie del reward-ricompensa, soprattutto nei pazienti in cui il peso e la dieta rimangono un problema nella patogenesi del diabete: si potrebbero associare in modo automatico rinunce di cibi “banditi” dalla dieta ad autogratificazioni come svaghi più funzionali (una camminata, una passeggiata in bicicletta, attività fisica consigliata in centri specializzati, nuoto in piscina) o semplicemente con attività gradevoli vissute come gratificazioni alternative, utili a ridurre comunque l’interesse verso cibi dannosi  (cinema, teatro, conferenze, punti di ritrovo, giochi di società, animali da accudire, centri benessere).

 

PROSPETTIVE CONCLUSIVE

Nella patologia diabetica, come in molte altre alterazioni metaboliche, è sempre più importante correlare il quadro fisiopatologico specificamente inteso con logiche più globali che tengano conto di visioni in grado di comprendere sia le ricerche (neuro)scientifiche più innovative, sia ottiche mirate al miglioramento concreto della salute. Questo è fondamentale non solo al fine di conoscere in modo più completo i quadri dismetabolici, ma soprattutto per integrare i vari tipi di farmaci e di terapie.

Infatti la relazione presente tra le funzioni del reward pathway mesencefalico e le patologie metaboliche tipiche del mondo occidentale permette di migliorare gli schemi terapeutici classici (terapia insulinica, antiobesità) sia con nuove molecole (al momento sperimentali) sia con altre forme terapeutiche in grado di agire positivamente anche sulla mente (psicoterapia, ipnoterapia, terapie alternative), adattandole alle esigenze di ogni singolo paziente.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Il diabete mellito in Italia (2004), Il Diabete 2004.
  2. Mari A, Pacini G, Murphy E, Ludvik B, Nolan JJ (2001) A model-based method for assessing insulin sensitivity from the oral glucose tolerance test. Diabetes Care 2001; 24:539-548.
  3. Mari A, Pacini G, Brazzale AR, Ahren B (2005) Comparative evaluation of simple insulin sensitivity methods based on the oral glucose tolerance test. Diabetologia 2005; 48:748-751.
  4. Figlewicz D, Benoit S (2009) Insulin leptin & food reward; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: R9-R19.
  5. Galli A (2007) Insulin brain impact links drugs and diabetes, PLoS Biology
  6. De La Monte SM, Neusner A, Chu J, Lawton M (2009) Epidemiological trends strongly suggest exposures as etiologic agents in the pathogenesis of sporadic Alzheimer’s disease, diabetes mellitus, and non-alcoholic steatohepatitis; J Alzheimers Dis; 17(3):519-29
  7. Hori Y, Gu X, Xie X, Kim SK (2005) Differentiation of insulin-producing cells from human neural progenitor cells; PLoS Med; Apr;2(4):e103. Epub 2005 Apr 26.
  8. Kapoor RRGilbert CMohnike KBlankenstein OFuechtner FHussain K (2009) Congenital hyperinsulinism: [F]DOPA PET/CT scan of a focal lesion in the head of the pancreas. BMJ Case Rep. 2009;2009:bcr2007121178. Epub 2009 Feb 16.
  9. Rubí BLjubicic SPournourmohammadi SCarobbio SArmanet MBartley CMaechler P. (2005) Dopamine D2-like receptors are expressed in pancreatic beta cells and mediate inhibition  of insulin secretion. J Biol Chem. 2005 Nov 4;280(44):36824-32. Epub 2005 Aug 29.

10. Volkow NDWang GJBaler RD. (2011) Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity. Trends Cogn Sci. 2011 Jan;15(1):37-46. Epub 2010 Nov 24.

11. Moscatiello S, Di Luzio R, Bugianesi E, Suppini A, Hickman IJ, Di Domizio S, Dalle Grave R, Marchesini G (2011) Cognitive-behavioral treatment of nonalcoholic Fatty liver disease: a propensity score-adjusted observational study. Obesity (Silver Spring).  Apr;19(4):763-70. Epub 2010 Oct 21.

12. Dragoni D (2011) Stevia & reward pathway; Neuroscienze.net

 

LIBRI

–         Kasper (2005) Harrison’s Principi di Medicina Interna, McGrawHill

–         Katzung (2004) Farmacologia generale e clinica, VI edizione italiana condotta sulla IX edizione americana curata dal Prof Paolo Preziosi, PICCIN

–         Bartoccioni (2011) Terapia 2011, La Treggia Edizioni

–         Hilgard’s Introduzione alla psicologia (1999) Piccin

–         Riccardo Arone di Bertolino (2003) L’ipnosi per un medico, La Martina

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