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I dismetabolismi hanno cause soprattutto neuroscientifiche e sono regolarizzabili attraverso stili di vita corretti

ABSTRACT

Oggigiorno i dismetabolismi, manifesti o asintomatici, sono sempre più diffusi. Parliamo di resistenza insulinica, prediabete, diabete, diabesità, sindrome metabolica, obesità, epatopatia nafld. In questo articolo vediamo come lo sugar craving sia una delle cause, che vedono percorsi e meccanismi molecolari e neuroscientifici coinvolgenti il sistema della ricompensa, già descritto in un altro lavoro qui pubblicato.

INTRODUZIONE

Abbiamo visto le origini e le funzioni del sistema della ricompensa.
Ora analizzeremo le correlazioni con il metabolismo, soprattutto quello insulinico, e come il reward può essere sfruttato per bilanciamenti degli stessi tramite stili di vita adeguati e gratificanti.

METABOLISMO E DISMETABOLISMI

Il metabolismo è un complesso di reazioni biochimiche di sintesi (anabolismo) e degradazione (catabolismo) tipiche di ogni organismo vivente come l’essere umano che portano ad accrescimento, a rinnovamento e che contribuiscono al mantenimento dell’omeostasi.
È importante occuparsi di metabolismo sia per miglioramenti possibili per coloro che facendo sport vogliono essere al top della loro performance grazie ad un fisico bilanciato, sia per prevenire le sempre più diffuse patologie metaboliche tipiche delle società occidentali ma anche di condizioni di malnutrizione diffuse nei paesi in via di sviluppo, dove le risorse alimentari non sono sempre adeguate.
Tali dismetabolismi includono moltissime condizioni che potremmo unificare con la parola diabesità. Diabesità include: quadri di resistenza insulinica, prediabete e diabete conclamato, obesità, sindrome metabolica, nafld (una affezione epatica simile alla steatosi). Tali malattie sono spesso asintomatiche, almeno nelle fasi iniziali, ma proprio per questo la prevenzione diventa essenziale: solo instaurando stili di vita sani si può vivere meglio.
Per fare questo sono necessari:
-capire le vere origini dei dismetabolismi, che sono sempre da far risalire all’elemento mentale, ad una componente psicologica, non tanto per categorizzare in tal senso la malattia, quando soprattutto per eradicare l’insorgenza di patologia
-ammettere che, come insegnano le medicine alternative (come ayurveda e medicina tradizionale cinese), solo lo stile di vita è determinante nel processo di prevenzione e di cura, prima dei trattamenti, prima dei farmaci.
Volendo andare più nei dettagli, possiamo analizzare il ruolo di varie molecole “metaboliche”, sull’encefalo.
Questo perché non solo il dismetabolismo insorge parallelamente ad uno sugar-craving, non solo è la psicologia ad essere coinvolta quando parliamo di iper-nutrizione, di dis-nutrizione, di alimentazioni non bilanciate da attività fisica paritetica, ma tali assunti hanno un substrato molecolare che analizziamo.

MOLECOLE METABOLICHE E SISTEMA DELLA RICOMPENSA

Da un punto di vista molecolare gli elementi che ci interessano per mettere in evidenza le correlazioni con la VTA sono: insulina, leptina, adiponectina.

L’insulina è una molecola, prodotta dalle cellule beta delle insule del pancreas, ogni volta che c’è una condizione di iperglicemia postprandiale; a livello cellulare determina un introito del glucosio poi utilizzato a scopi anabolici con l’effetto sistemico del ritorno ad una condizione di eu-glicemia. L’insulina agisce anche sulla VTA: dati sperimentali evidenziano che l’insulina aumenta gli mRNA della dopamina [Figlewicz, 2009].
L’effetto è quello di una conseguente stimolazione positiva dopamino indotta a livello del nucleus accumbens che determina un reward pathway positivo [Galli, 2007].
Nel soggetto diabetico cioè insulino-resistente questo meccanismo è alterato (con stimolazione variamente ridotta della VTA) fino alla necessità di supplementazione esogena di insulina o del ricorso a sistemi terapeutici in grado di determinare un aumento dell’insulinemia necessaria al mantenimento di livelli ottimali di glucosio (terapie con insulino secretori artificiali, i glitazoni, o naturali, i derivati di piante come la stevia: questi agiscono sia nella cellula periferica che a livello di sistema nervoso centrale stimolando appunto la VTA).

Nel paziente più tipicamente obeso le due molecole coinvolte nelle regolazioni metaboliche periferiche e centrali sono la leptina e l’adiponectina.
La leptina ha un ruolo anoressogeno, è prodotta dall’adipocita del soggetto in BMI normopeso, e agisce sulla VTA inibendo la ricerca smodata di cibo: si ha una risultante negativa sul nucleus accumbens con derivata riduzione del senso di fame. Il soggetto obeso ha una disregolazione della produzione di leptina (ridotta) con conseguente paradossale aumento del senso di fame: la VTA è poco stimolata e il cibo sembra l’unica fonte di dopamina (aumentata in tal caso anche dall’insulina) [Figlewicz, 2009; Morton, 2009].
L’adiponectina è analogamente prodotta dalla cellula periferica (3p27); scoperta nel preadipocita è in realtà presente in circolo come derivato potenziale di ogni cellula coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico, probabilmente anche dall’epatocita normofunzionante [Joo, 2008]. L’effetto molecolare si esplica a più livelli: antiflogistica e antifibrotica a livello epatico e sistemico (con riduzione dell’epatopatia e in ipotesi anche dell’aterosclerosi tipicamente associata alla sindrome metabolica e alla patologia diabetica), regolatrice del sistema dopaminergico nella VTA (è ridotta nell’epatopatico in cui si ha uno squilibrio del senso della fame, sembra quindi che la molecola determini senso di giusta sazietà a BMI normopeso in modo analogo alla leptina). Concludendo, l’azione dell’adiponectina sul mesencefalo determina una riduzione dell’introito alimentare e un aumento del dispendio energetico.

Abbiamo quindi visto come le molecole protagoniste delle regolazioni metaboliche, scientificamente parlando, agiscono in realtà sulla VTA, l’area tegmentale ventrale già analizzata come avente un ruolo principe per il reward system, il sistema della ricompensa.
Capiamo così che la ricompensa è sia un fatto istintivo e psicologico sia un fatto periferico e somatico. Il metabolismo è parte integrante e fondante del sistema della ricompensa: siamo ciò che mangiamo, come ci nutriamo, e dobbiamo gratificarci in maniera consapevole.

IL DIABETE

Volendo concentrarci maggiormente sulle funzioni metaboliche insuliniche che portano, quando sregolate, alla patologia diabetica, così diffusa oggi come oggi (ne sono affetti 366.000.000 di persone nel mondo; 5.374.000 in Italia, che corrispondono a circa il 10% della popolazione), descriveremo i cardini di tali condizioni.
Definiamo diabete una situazione di iperglicemia. Il glucosio normalmente oltre i 100mg/dL entra nelle cellule grazie ai trasportatori GLUT4, così la glicemia si abbassa e il glucosio viene utilizzato nei tessuti che più di altri lo metabolizzano per stoccarlo: muscolo e fegato, che lo rendono glicogeno; oppure, in base ai flussi ematici prevalenti (dipendenti dal nostro stile di vita), il tessuto adiposo lo trasformerà in trigliceridi ma se facciamo attività fisica potrà invece prevalere il deposito muscolare.
L’insulina è quindi una molecola anabolica, e tale funzione va gestita con attenzione, come detto.
Quando, soprattutto in seguito ad una alimentazione sbilanciata in direzione di carboidrati e zuccheri raffinati, stimoliamo in continuo la produzione e la secrezione di insulina, l’organismo si abitua a tale disequilibrio, fino a ridurre la propria sensibilità all’insulina: e così si instaura una condizione di insulino-resistenza, la base che porta alla patologia diabetica.
Il diabete di tipo 1 vede un genetico deficit di insulina, il diabete di tipo 2 vede condizioni di insulino-resistenza di vario grado con iperglicemia, il diabete di tipo 3 è di recente scoperta ed è caratterizzato da condizioni tipiche dei due precedenti tipi di diabete; può associarsi alla patologia di Alzheimer, e si può chiamare “diabete tipico del cervello”…in quanto si verifica più che in altri casi un’insulino-resistenza centrale. Esistono infatti come vediamo, neuroni che producono insulina ed è a questo livello che in primis avviene la disregolazione, soprattutto perché poi l’insulina agisce su strutture encefaliche come quelle del sistema della ricompensa, coinvolte nella regolazione centrale del diabete stesso.
Ovviamente condizioni di familiarità, di sedentarietà, condizioni genetiche, ipertensione ed ipercolesterolemia dal punto di vista medico possono aggravare le cose.
Ricordiamo velocemente che esiste una progressione per quanto riguarda il diabete…viene secreta meno insulina basale, poi meno insulina prodotta in fase digestiva, da cui ne deriva una iperglicemia. Il glucosio è tossico anche sulle cellule beta, che espongono meno recettori e anche la funzione post-recettoriale insulinica è alterata. Si possono poi instaurare retinopatia e nefropatia, sempre per la glucotossicità. Aumentano poi i grassi in circolo, anch’essi tossici.

Clinicamente il diabete presenta poliuria, polidipsia (il paziente beve molto e produce più urine), calo del peso corporeo se il diabete è di tipo 1, affaticamento, debolezza, presenza di infezioni con scarsa guarigione delle ferite, ad esempio.
Ci possono essere complicanze che aggravano il quadro: retinopatia, insufficienza renale, polineuropatie, alterazioni gastrointestinali, infezioni frequenti delle vie urinarie, disfunzione erettile, coronaropatia e cardiopatia, piede diabetico.

Si fa diagnosi quando la glicemia supera i 110 mg/dL, e si può fare la misurazione anche dopo somministrazione di un carico per os di glucosio.
Le terapie classiche sono comunque da seguire, specificando ovviamente che è lo stile di vita quello determinante: infatti molti casi di diabete regrediscono perdendo attorno al 20% del peso corporeo (sommando dieta ad attività fisica), in caso di sovrappeso concomitante.
La terapia viene così strutturata (in modo che l’HbA1c emoglobina glicata rimanga sotto al 7%):
Stile di vita, come dieta ed attività fisica. Bisogna riequilibrare il rapporto massa magra-massa grassa. Di solito la dieta sarà così composta: glucidi 50-55%, proteine 10-20%, grassi <30%); e spesso vengono preferiti sostituti degli zuccheri come la saccarina o altri dolcificanti non glicidici. Per quanto riguarda l’attività fisica, è preferibile quella aerobica: 30 minuti 3-4 volte a settimana (raggiungendo una frequenza cardiaca equivalente a …220 sottraendo gli anni di età).
Farmaci:
metformina, un farmaco della famiglia delle biguanidi che agisce facendo aumentare l’utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici. Ha vari vantaggi: riduce dell’1-2% l’HbA1c, determina calo ponderale, migliora il profilo lipidico, non causa ipoglicemia

insulinosecretori (quali i glitazoni, i tiazolindioni), farmaci che trovano un’indicazione nel trattamento del diabete di tipo 2 amplificando gli effetti dell’insulina nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico; sono utilizzati soprattutto nei pazienti che hanno bisogno di più di 1 UI/kg/die di insulina

inibitori dell’alfa glicosidasi (acarbosio): ritardano l’assorbimento dei glucidi

insulina – stesura di schemi insulinici con associazione di molecole a lunga durata per un’insulinizzazione basale ottimale e di molecole a breve durata in fase immediatamente postprandiale (al dosaggio medio di 0,5-1 UI/kg/die). Solitamente gli schemi comprendono due iniezioni al giorno di un’insulina intermedia combinata con un’insulina ad azione rapida prima di colazione e cena, iniezione di glargine prima della notte e di lispro o aspart prima dei pasti.

oltre che un auto monitoraggio della glicemia a frequenza individualizzata sono inoltre consigliati: vaccinazione per l’influenza, misurazione della pressione arteriosa, profilo lipidico, controllo della microalbuminuria, ECG a risposo, valutazione cardiologica completa, esame oculistico, esame del piede

INSULINA E SISTEMA DELLA RICOMPENSA

La novità che vogliamo rimarcare, perché è importante sia da un punto di vista conoscitivo, sia soprattutto da un punto di vista pratico fattitivo e terapeutico, è che l’insulina agisce sul sistema nervoso centrale, soprattutto a livello del reward pathway, il sistema cerebrale della ricompensa che collega risposte emotive alle funzioni che regolano i sistemi ormonali superiori; tale sistema vede come percorsi neurali circuiti di dopamina, neurotrasmettitore a sede soprattutto mesencefalica, come abbiamo visto.

Ed è nuovo il fatto che si è visto come l’insulina sia in grado di avere effetti su questo circuito: dati sperimentali evidenziano che l’insulina aumenta le molecole precorritrici (mRNA) della dopamina.
L’azione dell’insulina quindi non è altro che quella di stimolare il nucleus accumbens, sede dell’elaborazione dei meccanismi di piacere (di conseguenza aumenta la percorrenza dei circuiti di reward-ricompensa). Si è visto poi che nel soggetto diabetico in seguito all’insulino-resistenza (un minor effetto dell’insulina) questo meccanismo è alterato, essendoci minore risposta cellulare ed intracellulare all’ormone (in modo analogo a quanto avviene a livello periferico): questo significa che il diabetico avrebbe bisogno di sempre crescenti quantità di insulina per uno stesso effetto di gratificazione.
Sempre a tal proposito è stato dimostrato che le beta-cellule esprimono i recettori D2 per la dopamina, e la trasduzione di questo segnale dopaminergico determina un’inibizione sulla secrezione di insulina [9]: più dopamina c’è meno insulina viene secreta, più viene stimolato il sistema del reward meno insulina sarà in circolo.
Questo significa che:
– nel paziente diabetico un’ipotetica iniziale ipo-dopaminemia provoca uno status iper-insulinemico che porta ad un’assuefazione alla proteina tale da giungere ai quadri di insulino-resistenza tipici degli stati avanzati di patologia diabetica;
– in ogni condizione di ipo-dopaminemia si arriva alla conseguenza di un’iper-insulinemia, rischiosa poiché causa di insulino-resistenza;
se invece fosse mantenuto un livello sufficiente di dopamina, grazie a reward correttamente raggiunti, lo squilibrio insulinico o non si avrebbe o avverrebbe in modo più controllato.

ALTRI DISMETABOLISMI

Altri dismetabolismi sono la sindrome metabolica e la nafld.
In entrambi i casi oltre ad un quadro di pre-diabete o di diabete conclamato sono coinvolti anche il tessuto adiposo corporeo e il fegato. Ci possono essere paralleli ipertensione arteriosa, ed ipercolesterolemia, con circonferenza vita superiore a 102 cm per i maschi e a 88 cm per le donne. La nafld è una condizione sempre più studiata poiché asintomatica e parimenti diffusa, dove c’è una condizione di steatosi epatica fino a quadri epatitici o cirrotici concomitantemente a dismetabolismi.
In tutti questi casi le molecole precedentemente citate sono alterate nel loro equilibrio e questo è da far risalire ad uno stile di vita sbilanciato, oltre ovviamente a cause genetiche favorenti, dove dieta, attività fisica sono elementi trascurati.

PROSPETTIVE PRATICHE CONCLUSIVE

Abbiamo visto come il sistema della ricompensa sia inaspettatamente coinvolto in tali quadri di patologia oggi diffusi.
È da far risalire sia ad uno sugar-craving, al bisogno di zuccheri che ben compensa tante condizioni di stress tipiche della nostra società dove le pretese sono alte sia al lavoro che a casa, e i ritmi incalzano. Ma è da inquadrare anche come un fenomeno molecolare in sé e per sé.
Quindi, se i dismetabolismi sono ascrivibili al reward system, bisogna regolarli bilanciando le funzioni di ricompensa più e prima che ricorrere sempre e solo a terapie farmacologiche in quanto tali, che spesso tendono a cronicizzare situazioni e diagnosi invece di risolverle alla radice, proprio perché analizzano il fenomeno da fuori e non dalle vere cause.

Si può dire che tutte le strategie di reward analizzate nel primo capitolo vanno messe in atto:
-in primis capire il ruolo centrale che la vita affettiva ha…una carenza emotiva non va sicuramente bilanciata mangiando, ma risolvendo i problemi che sono presenti dal punto di vista eventualmente sentimentale, o problemi familiari irrisolti, o aumentando la socialità quando possibile, o ancora migliorando in qualità i legami affettivi fonte di insoddisfazione
-riducendo il carico lavorativo al possibile, ottimizzando le proprie attività, ricavandosi pause e traendo vantaggi quando si può…il cibo non può essere il rifugio costante
-quando si è visto che il cibo non è la soluzione a tutti i problemi, che invece vanno risolti in quanto tali
-parallelamente è possibile impostare più che una dieta un programma di educazione alimentare. Sicuramente come abbiamo visto il MyPlate e la dieta mediterranea insegnano. 50% di frutta e verdura, 70 grammi di proteine massimo al giorno (le proteine stimolano il metabolismo insulinico quindi bisogna fare attenzione), e ridurre i carboidrati al massimo possibile, preferendo quelli integrali e grezzi
È possibile formulare diete “reward” dove si possono mangiare cibi più amati parallelamente a rinunce, come piccoli periodi di digiuno: il peso potrà calare comunque
-aumentare l’attività fisica riducendo parallelamente la sedentarietà: evitare divano e poltrone e preferire attività al tavolo o in piedi, soprattutto all’aria aperta. Oltre a questo, fare almeno 30 minuti di attività fisica al giorno. Impostare programmi di fitness con qualcuno esperto come personal trainer o medici formati in tal senso.
-cercare di avere una buona qualità di sonno…8 ore non bastano se si dorme male. E questo è possibile grazie ai precedenti consigli.
-eventualmente l’agopuntura può aiutare, dato che esistono punti per ridurre la fame, poiché stimolando il sistema di ricompensa con gli oppioidi endogeni secreti, il senso di fame col tempo si bilancia; soprattutto se esistono condizioni cliniche concomitanti.
-dedicarsi ad hobbies e ad attività che ci distraggano dal cibo, e man mano che ci appassioneremo perderemo di vista i cibi preferiti per fare invece un dipinto, un collage, o stare all’aria aperta coi nostri cari.
Vediamo quindi che solo un processo di cura integrato con sistemi classici occidentali e stili di vita corretti sono adeguati nel trattamento dei dismetabolismi, oggi così diffusi. Sono tipici anche dei paesi in via di sviluppo dove l’accesso a cibi “nobili” come carni o frutta e verdura sono meno facili rispetto a carboidrati in gran quantità, un po’ anche perché la cultura del cibo non è ancora diffusa, e quindi non immaginiamoci solo paesi ricchi dove più risorse alimentari a disposizione possono creare obesità. L’obesità c’è anche nei ‘paesi poveri’ o nelle fasce meno abbienti dove un hamburger costa 1€ ma è in grado di squilibrare i nostri metabolismi più che mai.
Dobbiamo quindi capire che è mentale il controllo metabolico, e che in periferia se ne possono trarre vantaggi quando il bilanciamento avviene bene.
Insomma, il sistema della ricompensa è coinvolto come diritto alla salute anche nei dismetabolismi, ed è necessario seguire stili di vita corretti per vivere in benessere.


BIBLIOGRAFIA

ARTICOLI

  1. Figlewicz D, Benoit S; (2009) Insulin leptin & food reward; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: R9-R19.
  2. Galli A (2007) Insulin brain impact links drugs and diabetes, PLoS Biology
  3. Joo Young H & Hunjoo H (2008) Antifibrotic effect of globular adiponectin in human hepatocyte, FASEB J. 22: 978.11
  4. Morton G, Blevins J, Kim F, Matsen M, Figlewicz D (2009) The action of leptin in the VTA to decrease food intake is dependent on Jak-2 signaling; Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E202-E210.

LIBRI

  1. Hilgard’s (1999) Introduzione alla psicologia, Piccin
  2. Kasper (2005) Harrison’s Principi di Medicina Interna, McGrawHill