Stimolazione della neurogenesi: opportunità di trattamento senza effetti indesiderati
A cura del Dott. Vatev Ph.D. e della Dott.ssa Achilli.
Lo scopo di questo lavoro sulla neurogenesi è mostrare come la stimolazione di cellule staminali già presenti nel cervello adulto potrebbe essere un valido intervento terapeutico in caso di patologie neurodegenerative, le quali comportano perdita di cellule nervose. Ci siamo concentrati sulla Sclerosi Multipla, ma nella lunga esperienza clinica come psichiatra ho avuto la possibilità di verificare la capacità del cervello dei pazienti di ricostruire le connessioni neurali esistenti (neuroplasticità). “Nuovi neuroni compaiono in età adulta e, forse, formano meno legami con altri neuroni, o almeno migrano in altri reparti del cervello”, scrivono alcuni scienziati.
“La scienza è una conquista permanente, un movimento, e non si ferma come un dogma che rifiuta di evolvere e di adattarsi”, scrive Claude Allègre, geochimico e politico francese.
Dogma: principio che si accoglie per vero o per giusto senza esame critico o discussione.
Ludwig Feuerbach (1804-1872), invece, ha detto: “Il dogma è nient’altro che un esplicito divieto di pensare”.
Noi abbiamo scelto di pensare, pur sapendo che la carriera di Feuerbach fu stroncata per le idee espresse in uno dei suoi libri, “Pensieri sulla morte e l’immortalità”. Nel 1831 il fatto di avere pensieri non era ben accolto. Ma ora viviamo nel XXI secolo. Ed ecco cosa succede.
La scoperta della neurogenesi nell’adulto
Un gruppo di scienziati svedesi del Karolinska Institute di Stoccolma, guidati da Jonas Frisén, ha tentato di demolire il vecchio dogma secondo il quale il cervello degli adulti umani non può formare nuovi neuroni.
La scoperta di questi ricercatori è basata sulla possibilità di utilizzare il Carbonio-14 come marcatore biologico per valutare l’età dei neuroni umani. È noto che i test nucleari condotti negli Stati Uniti e nell’Unione Sovietica negli anni Cinquanta e Sessanta hanno “arricchito” l’atmosfera terrestre con il doppio della quantità dell’isotopo 14C. Il carbonio entra nella catena alimentare e si fissa nel DNA dei nuovi neuroni, che grazie a questo possono essere datati.
In base a queste misurazioni, Frisén e collaboratori hanno stimato che ogni giorno si formano mediamente circa 700 nuovi neuroni nella regione ippocampale di un essere umano adulto, con un ricambio annuale di circa l’1,75% dei neuroni in tale area. Questo significa che nel corso della vita di un uomo circa un terzo dei suoi neuroni ippocampali viene rinnovato (K. L. Spalding et al., 2013).
“Alcune cellule muoiono, altre prendono il loro posto”, ha detto Spalding. “Questo è un flusso costante di vita e morte.”
Alla fine degli anni Ottanta era stato dimostrato, in una ricerca condotta sul cervello degli uccelli, che la neurogenesi nell’organo adulto non solo esiste, ma è anche funzionale. Gli uccelli imparano il proprio canto in primavera: migliaia di neuroni scomparsi in autunno riappaiono nella stagione successiva. Dopo questi studi, i neuroscienziati hanno iniziato a considerare seriamente il tema della neurogenesi anche nell’essere umano adulto.
Nel 1999 si è arrivati alla scoperta di una possibile rigenerazione dei neuroni umani adulti, grazie a uno studio di due neurobiologi di Princeton, E. Gould e C. Gross. I due scienziati hanno osservato che un flusso di nuove cellule ancora indifferenziate (staminali) migra quotidianamente da una zona al centro del cervello, i ventricoli cerebrali, e si dirige, con un viaggio che dura alcuni giorni, verso l’area più esterna del cervello, la corteccia cerebrale. Nel corso del viaggio i neuroni maturano e, una volta giunti nella corteccia, creano nuove connessioni con le altre cellule, cosicché il cervello cresce e si modifica giorno dopo giorno, anziché rimanere con i medesimi neuroni per tutta la fase adulta della vita.
Il Dott. Giuseppe Cotellessa ricorda che, in uno studio pubblicato su Nature nel 2013, il gruppo di Song ha annunciato la scoperta di speciali neuroni dell’ippocampo, detti neuroni ippocampali PV. Song e colleghi hanno mostrato che la segnalazione degli interneuroni PV ippocampali è regolata da un circuito gabaergico, che cioè utilizza come neurotrasmettitore l’acido gamma-amminobutirrico (GABA).
Perché i nuovi neuroni nascono nell’ippocampo
Sul “Corriere della Sera” del 13 settembre 2005 si legge: “Le cellule staminali sono presenti, anche se non esclusivamente, in aree ben precise del cervello adulto. Sono la zona subgranulare del giro dentato dell’ippocampo e la zona subventricolare dei ventricoli cerebrali laterali”, puntualizza Gianvito Martino, direttore della Divisione di Neuroscienze dell’Ospedale San Raffaele di Milano. “In queste due nicchie germinali, le cellule staminali risiedono stabilmente”.
E ancora: “Queste conoscenze, assieme a quelle che si stanno sviluppando sul sistema immunitario, costituiscono anche la nuova frontiera della lotta alle malattie causate da un danno alle cellule cerebrali, come la Sclerosi Multipla e l’ictus, ma anche la malattia di Alzheimer e quella di Parkinson”.
Già oltre dieci anni fa, dunque, si sapeva bene che le cellule staminali sono localizzate nell’ippocampo.
Cos’è la cellula staminale? Le cellule staminali sono elementi cellulari “madre” da cui hanno origine altre cellule più mature.
La cura di tutte le malattie neurologiche? Parlando di tessuto nervoso sappiamo di essere davanti a un muro quasi invalicabile: le strutture nervose non sono in grado di auto-ripararsi sostituendo le cellule morte. Di conseguenza qualunque danno al sistema nervoso è considerato tradizionalmente irreparabile. Tuttavia, le grandi potenzialità delle cellule staminali fanno pensare a una possibile soluzione futura, sia per i danni fisici al sistema nervoso centrale sia per le malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, la Sclerosi Multipla e la malattia di Huntington. In questi casi la sperimentazione in atto cerca di ricostruire le cellule di Schwann della guaina mielinica per mezzo di cellule mesenchimali.
Qualcosa di molto importante si svolge all’interno dell’ippocampo, così come in altre parti del cervello e di tutto il corpo: creare nuovi neuroni.
Va sottolineato che questa resta una teoria, cioè “un’idea nata in base a una qualche ipotesi, congettura o supposizione”. Tuttavia, “non c’è nulla di più pratico di una buona teoria”.
Neurogenesi, stress e depressione
La creazione di nuovi neuroni è un processo chiamato neurogenesi. Negli esseri umani è stato calcolato che ogni giorno compaiono circa 700 nuovi neuroni; allo stesso tempo, una parte rilevante delle cellule dell’ippocampo è costituita da neuroni di recente formazione.
La neurogenesi nel cervello è un processo dinamico, e questo significa che è influenzata da vari fattori esterni e ambientali. Un noto effetto negativo sulla neurogenesi lo ha lo stress: è stato dimostrato che lo stress cronico può portare a una forte diminuzione del numero di cellule nel cervello.
In casi di stress eccessivo si osservano, a livello cognitivo, decremento della durata della concentrazione e dell’attenzione, maggiore facilità alla distrazione, deterioramento della memoria a breve e a lungo termine, velocità della risposta imprevedibile, frequenza di errore più alta, deterioramento delle capacità di organizzazione e di pianificazione, aumento di idee deliranti e disturbi del pensiero; a livello emotivo, aumento delle tensioni fisiche e psicologiche, aumento dell’ipocondria, cambiamenti nei tratti di personalità, aggravamento dei tratti preesistenti, indebolimento dei vincoli morali ed emozionali, comparsa di depressione e disperazione e caduta dell’autostima (E. Giusti, A. Bonessi, V. Garda, 2006, “Salute e malattia psicosomatica”, Roma, Edizioni Sovera).
Molti studiosi collegano il declino della neurogenesi alla depressione. Nell’articolo “L’origine della depressione nella malattia di Alzheimer”, una revisione della letteratura scritta da Maria Catena Quattropani, Vittorio Lenzo, Vanessa Armieri e Antonella Filastro e pubblicata nel 2018 sulla Rivista di Psichiatria, sono menzionati numerosi studi che rilevano come la depressione sia positivamente correlata a un incremento della probabilità di sviluppare demenza.
Gli autori scrivono: “Nello studio retrospettivo di Aznar e Knudsen è stato ipotizzato un possibile effetto neurotossico della depressione, in grado di determinare l’avvio di una cascata neurodegenerativa dannosa che conduce alla demenza da Alzheimer. Nello specifico, la tesi sostenuta da questi ricercatori è che la depressione sia capace di attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, aumentando il numero di recettori glucocorticoidi, che a loro volta possono danneggiare l’ippocampo e indurre un livello di stress che il cervello non è in grado di fronteggiare”.
Sempre in merito all’atrofia ippocampale, gli studi su soggetti depressi e pazienti con malattia di Alzheimer hanno riscontrato una diminuzione dei livelli del fattore neurotrofico cerebrale nella regione dell’ippocampo. Quest’ultimo ha un ruolo chiave nella regolazione e nell’integrità della plasticità ippocampale ed è considerato importante per il mantenimento delle funzioni cognitive.
È stato inoltre dimostrato che l’uso di antidepressivi non solo migliora generalmente lo stato mentale di una persona, ma tende anche a riportare alla normalità il suo livello di neurogenesi. Nell’ippocampo c’è una piccola area chiamata giro dentato: situata nella parte più mediale della corteccia cerebrale, è una “isola” in cui possono sorgere nuove cellule nervose differenziate. Gli antidepressivi sembrano aumentare la capacità del giro dentato di produrre nuovi neuroni, anche se è necessario del tempo perché gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina risultino efficaci.
Secondo lo studio di Malberg, Eisch, Nestler e Duman, pubblicato su una rivista di neuroscienze, si è dimostrato un aumento stabile della neurogenesi in risposta al trattamento cronico con antidepressivi. Questa osservazione è coerente con l’evidenza che la depressione spesso porta a gravi danni cognitivi e a disturbi della memoria.
Un ricordo di Rita Levi Montalcini
A conclusione vogliamo ricordare, con affetto, una scienziata italiana, neurologa, accademica e ricercatrice, geniale anticonformista e ribelle. Negli anni Cinquanta del secolo scorso, con le sue ricerche, scoprì e identificò il fattore di accrescimento della fibra nervosa (NGF), e per tale scoperta è stata insignita nel 1986 del premio Nobel per la medicina: Rita Levi Montalcini.
Oggi, decenni dopo le sue scoperte, l’NGF è diventato farmaco. Rita Levi Montalcini sembrerebbe essere stata tra i primi beneficiari della sua fondamentale scoperta: ogni giorno assumeva una dose di NGF sotto forma di gocce per gli occhi, come afferma Pietro Calissano, suo stretto collaboratore.
La motivazione per il premio Nobel recitava: “Il premio Nobel 1986 per la fisiologia o la medicina viene assegnato alla ricercatrice italiana Rita Levi Montalcini e al biochimico statunitense Stanley Cohen per le loro rispettive scoperte del fattore di crescita nervoso (NGF) e del fattore di crescita epiteliale (EGF), che hanno dimostrato come venga regolata la crescita e il differenziamento di una cellula. Dalla sempre più precisa identificazione di questi fattori di crescita e da una maggiore conoscenza dei loro meccanismi funzionali ci si aspetta, in un futuro non lontano, di ottenere risultati nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici, nonché miglioramenti nel trattamento di varie patologie umane”.
Bibliografia
- Dynamics of Hippocampal Neurogenesis in Adult Humans. Kirsty L. Spalding, Olaf Bergmann, Kanar Alkass, Samuel Bernard, Mehran Salehpour, Hagen B. Huttner, Emil Boström, Isabelle Westerlund e altri. Cell, vol. 153, n. 6, pp. 1219-1227, giugno 2013.
- Dynamics of Oligodendrocyte Generation and Myelination in the Human Brain. Maggie S. Y. Yeung, Sofia Zdunek, Olaf Bergmann. Cell, pp. 766-774, novembre 2014.
- Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Spalding K. L., Bergmann O., Alkass K., Bernard S., Salehpour M., Huttner H. B., Boström E., Westerlund I. e altri (NCBI, National Center for Biotechnology Information).
- Structural Plasticity and Hippocampal Function. Benedetta Leuner ed Elizabeth Gould, Department of Psychology, Neuroscience Institute, Princeton University.
- Corriere della Sera, sezione Salute e Neuroscienze, 5 settembre 2013.
- Salute e malattia psicosomatica. Edoardo Giusti, Alessandra Bonessi, Virginia Garda. Sovera Editore, 2006, Collana Psicoterapia e Counseling.
- Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. Malberg J. E., Eisch A. J., Nestler E. J., Duman R. S. Journal of Neuroscience, dicembre 2000.
- L’origine della depressione nella malattia di Alzheimer: una revisione della letteratura. Maria Catena Quattropani, Vittorio Lenzo, Vanessa Armieri, Antonella Filastro. Rivista di Psichiatria, 2018, 53(1), pp. 18-30.
Domande frequenti
Il cervello adulto può davvero produrre nuovi neuroni?
Sì. La ricerca ha smentito il vecchio dogma secondo cui il cervello adulto non genera nuovi neuroni. Grazie all’uso del Carbonio-14 come marcatore biologico, il gruppo di Jonas Frisén ha stimato che nell’ippocampo umano adulto si formano ogni giorno centinaia di nuovi neuroni, con un ricambio significativo nel corso della vita. La neurogenesi si concentra soprattutto in aree specifiche, come il giro dentato dell’ippocampo.
Che cosa sono le cellule staminali cerebrali e dove si trovano?
Sono cellule “madre” da cui hanno origine cellule più mature, compresi i neuroni. Nel cervello adulto risiedono stabilmente in nicchie germinali ben precise: la zona subgranulare del giro dentato dell’ippocampo e la zona subventricolare dei ventricoli cerebrali laterali. Da queste aree le nuove cellule possono migrare e integrarsi nei circuiti nervosi.
Come influiscono stress e depressione sulla neurogenesi?
Lo stress cronico tende a ridurre la produzione di nuovi neuroni e si associa a un peggioramento di memoria, attenzione e tono dell’umore. La depressione è correlata a una maggiore probabilità di sviluppare demenza e a una riduzione del fattore neurotrofico cerebrale nell’ippocampo. È stato osservato che gli antidepressivi, oltre a migliorare lo stato mentale, tendono a riportare la neurogenesi verso livelli normali.
La stimolazione della neurogenesi può curare le malattie neurodegenerative?
È una prospettiva promettente ma ancora in fase di studio. L’idea è che stimolare le cellule staminali già presenti nel cervello, o le connessioni residue, possa aiutare a contrastare la perdita di neuroni in patologie come Sclerosi Multipla, Parkinson, Alzheimer e malattia di Huntington. Al momento si tratta di ricerca e sperimentazione, non di terapie consolidate: il testo la presenta come una teoria di lavoro, non come una cura già disponibile.