Il trapianto di cellule staminali neuronali nel trattamento della sclerosi multipla.

Il trapianto di staminali come rimodulazione del sistema immunitario

Negli ultimi vent’anni, tra i trattamenti della sclerosi multipla si e’ affermato il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT). Le evidenze raccolte indicano che i benefici maggiori riguardano i pazienti ancora in una fase infiammatoria della malattia. Per questo la selezione dei candidati e’ stata progressivamente affinata, concentrandosi soprattutto sulle forme recidivanti remittenti (RRMS), mentre la mortalita’ correlata al trapianto si e’ ridotta. Oggi questa procedura non e’ piu’ vista come una terapia di salvataggio riservata ai pazienti piu’ avanzati che non rispondono ai trattamenti standard, ma come uno strumento per arrestare l’attivita’ infiammatoria e la progressione della disabilita’.

Un nuovo filone: le cellule staminali neuronali

Accanto alle staminali ematopoietiche, un approccio piu’ recente punta sulle cellule staminali neuronali, che sembrano possedere un elevato potenziale neurorigenerativo. Le cellule precursori neurali (NPC) trapiantate in modelli animali di sclerosi multipla hanno mostrato efficacia preclinica: favoriscono la neuroprotezione e la rimielinizzazione rilasciando molecole che sostengono il supporto trofico e la plasticita’ neurale. Ancora piu’ interessante e’ il loro possibile impiego per riattivare cellule danneggiate in altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, e nel trattamento della depressione maggiore: in particolare la molecola NSI-189, prodotta dalle cellule staminali, sembrerebbe avere importanti proprieta’ antidepressive.

Il razionale e il disegno dello studio

La sicurezza e la tollerabilita’ di questo tipo di trapianto sono state indagate da un team dell’Unita’ di Neuroimmunologia e del Centro Sclerosi Multipla dell’IRCCS Ospedale San Raffaele (Genchi e collaboratori, 2023). Si tratta di uno studio clinico di fase 1, prospettico, terapeutico esplorativo, non randomizzato, in aperto e a dose singola, condotto presso l’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano. Il medicinale a base cellulare era costituito da cellule staminali neuronali ottenute da un singolo feto umano di 10-12 settimane post concezione (da aborto elettivo) ed espanse secondo le norme di buona pratica di fabbricazione (GMP). La somministrazione e’ avvenuta tramite iniezione intratecale. I pazienti sono stati arruolati in modo consecutivo in quattro coorti di trattamento, ciascuna con una singola somministrazione.

I principali criteri di ammissibilita’ prevedevano una diagnosi di sclerosi multipla secondo i criteri di McDonald del 2010 rivisti, con decorso progressivo secondo la classificazione dei fenotipi di Lublino del 2013; il fallimento o l’intolleranza a tutte le terapie approvate per il decorso della malattia, oppure l’assenza di alternative approvate; l’evidenza di progressione, con un aumento di almeno 0,5 punti della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) nell’ultimo anno; un valore EDSS pari o superiore a 6,5; un’eta’ compresa tra 18 e 55 anni e una durata di malattia tra 2 e 20 anni. L’obiettivo primario era valutare fattibilita’, sicurezza e tollerabilita’ delle cellule progenitrici neurali di origine fetale umana, somministrate per via intratecale in pazienti con sclerosi multipla progressiva.

I risultati

Tra maggio 2017 e maggio 2019 sono stati arruolati 15 pazienti con sclerosi multipla progressiva. Di questi, 12 hanno ricevuto il farmaco: due hanno abbandonato per controindicazioni alla terapia immunosoppressiva e uno ha lasciato spontaneamente lo studio prima del trapianto. Le dosi sono state crescenti tra le coorti, da circa 50 milioni di cellule per il primo gruppo fino a 500 milioni per l’ultimo. Nei due anni di follow-up, il monitoraggio con risonanza magnetica ha evidenziato una significativa riduzione della perdita di tessuto cerebrale, tanto piu’ marcata quanto maggiore era il numero di cellule staminali somministrate. L’analisi del liquido cefalorachidiano ha inoltre mostrato un aumento di fattori di crescita e di sostanze neuroprotettive.

Che cosa significano questi dati

Trattandosi di uno studio di fase 1, l’obiettivo non era dimostrare l’efficacia clinica, ma verificare che la procedura fosse sicura e tollerabile: un passaggio necessario prima di poterla sperimentare su scala piu’ ampia. I segnali biologici osservati, dalla riduzione della perdita di tessuto all’aumento di sostanze neuroprotettive nel liquor, sono incoraggianti, ma vanno letti con prudenza. Come sottolineano gli stessi autori, sono necessari ulteriori studi su un numero maggiore di pazienti per confermare questi risultati e chiarire il reale valore terapeutico dell’approccio.

Domande frequenti

Che differenza c’e’ tra staminali ematopoietiche e staminali neuronali?

Il trapianto autologo di staminali ematopoietiche (aHSCT) agisce soprattutto rimodulando il sistema immunitario ed e’ piu’ efficace nelle fasi infiammatorie della malattia. Le cellule staminali neuronali puntano invece alla neuroprotezione e alla rigenerazione del tessuto nervoso, con un meccanismo diverso e ancora in fase esplorativa.

Che cosa ha valutato lo studio del San Raffaele?

Era uno studio di fase 1 pensato per valutare fattibilita’, sicurezza e tollerabilita’ del trapianto intratecale di cellule staminali neuronali in pazienti con sclerosi multipla progressiva, non la sua efficacia clinica.

Quali risultati sono emersi?

Il trattamento e’ risultato somministrabile e ha mostrato, nel follow-up a due anni, una riduzione significativa della perdita di tessuto cerebrale, piu’ evidente alle dosi maggiori, insieme a un aumento di fattori neuroprotettivi nel liquido cefalorachidiano.

Questa terapia e’ gia’ disponibile per i pazienti?

No. Si tratta di ricerca in fase iniziale. Prima di un eventuale uso clinico servono studi piu’ ampi e controllati che confermino sicurezza ed efficacia su un numero maggiore di persone.

Fonte: Genchi A. et al., Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nature Medicine, vol. 29, gennaio 2023, pp. 75-85.