Oltre le Staminali Neuronali

Gli astrociti possono generare nuovi neuroni in seguito a lesioni del sistema nervoso

Gli astrociti, un tipo di cellule della neuroglia, sono stati descritti per la prima volta da Rudolf Virchow nel 1846 come elementi di sostegno, una sorta di impalcatura che accoglie i neuroni.

Oltre alla funzione di sostegno, che svolgono grazie ad un citoscheletro proteico, gli astrociti svolgono anche una funzione trofica, cioe’ di nutrimento. Da un punto di vista anatomico, i prolungamenti degli astrociti entrano in contatto con i vasi sanguigni del sistema nervoso da cui prendono le sostanze essenziali alla sopravvivenza e al metabolismo dei neuroni. Un’altra funzione importante svolta dagli astrociti e’ l’eliminazione di ioni potassio derivanti dall’attivita’ elettrica dei neuroni. Gli ioni che vengono “presi” da un astrocita vanno a distribuirsi molto rapidamente nella zona sinciziale cosi’ da non raggiungere concentrazioni pericolose negli spazi intercellulari. Anche neurotrasmettitori come l’acido gammaamminobutirrico (GABA) e il glutammato vengono assorbiti dagli astrociti, per poi essere metabolizzati e riutilizzati per produrre altri neurotrasmettitori.

Una comunicazione bidirezionale tra astrociti e neuroni

Di recente si e’ fatta strada l’ipotesi che non solo i neuroni comunichino tra loro, ma anche gli astrociti, grazie alla loro configurazione a rete sinciziale. Alcune ricerche hanno dimostrato che gli astrociti liberano glutammato, influenzando cosi’ l’attivita’ dei neuroni, a riprova del fatto che esiste una comunicazione bidirezionale tra cellule che sono da sempre classificate in modo distinto. E’ stato ampiamente dimostrato, sia in coltura che in vivo, che la liberazione di glutammato (il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale) da parte di un neurone, provoca una risposta in termini di concentrazione di calcio intracellulare negli astrociti. L’aumento di calcio intracellulare e’ importante per molti aspetti funzionali di cellule eccitabili come i neuroni (ad esempio, la plasticita’ sinaptica). Tuttavia e’ stato dimostrato che anche in cellule non eccitabili come gli astrociti, le variazioni delle concentrazioni di ioni calcio, sortiscono degli effetti: modificazioni strutturali e funzionali, cambiamenti nel citoscheletro, nell’attivita’ enzimatica, nel differenziamento.

La risposta degli astrociti alle lesioni: la gliosi reattiva

Oltre ad espletare importanti funzioni fisiologiche, gli astrociti si attivano anche quando si verifica una lesione. In caso di trauma, ictus e in alcune patologie degenerative, alcuni astrociti subiscono una serie di trasformazioni: le dimensioni del citoscheletro aumentano ed iniziano ad esprimere molecole che non fanno parte del loro naturale equipaggiamento (vimentina e nestina). Secondo alcuni studiosi, in seguito a lesione, vi sarebbe un aumento di astrociti, quali andrebbero a circoscrivere il sito di lesione secondo un processo denominato gliosi reattiva. Il fenomeno riparativo prodotto dalla gliosi, tuttavia, risulta essere d’impedimento all’ingresso di sostanze trofiche e all’eventuale crescita di nuovi prolungamenti nervosi che vadano a ricostruire quelli danneggiati. Comunque, questo addensamento di cellule gliali attorno al corpo estraneo, dimostra che anche il cervello adulto, si impegna a isolare qualsiasi tipo di “attivita’ anomala” si verifichi.

L’esperimento di Doetsch e Alvarez-Buylla: gli astrociti che si dividono

L’esperimento che per la prima volta ha suggerito la possibilita’ di generazione di neuroni dagli astrociti, e’ stato eseguito su topi adulti da Doetsch e Alvarez-Buylla nel 1999. I due ricercatori hanno usato una sostanza nota come Ara-C (un antimitotico, cioe’ una sostanza che blocca la proliferazione delle cellule), con l’intenzione di eliminare tutti i progenitori neuronali, che si pensava proliferassero nell’SVZ. L’Ara-C e’ stato infuso nel cervello per un periodo di sette giorni, mediante una micropompa che garantiva un afflusso minimo e continuo della sostanza. A fine trattamento, i due studiosi si accorsero che la sostanza aveva causato la sparizione di tutti i neuroblasti, la progenie delle cellule staminali. Cio’ che si poteva osservare al microscopio, nell’area dell’SVZ, erano solo gli astrociti, intenti a formare tubi gliali ormai privi di neuroblasti. Ripetendo l’esperimento su altri topi, e’ stato possibile osservare la rinascita di alcuni neuroblasti, fino alla ricostituzione delle catene di cellule migranti. Non solo. Eseguendo un altro esperimento in parallelo, sempre nell’SVZ, e’ stato osservato che una parte degli astrociti rimasti, aveva la capacita’ di dividersi. Possiamo concludere che nell’SVZ di topo adulto esistono due categorie di cellule in grado di moltiplicarsi: i neuroni e gli astrociti, per cui i primi verrebbero generati dai secondi.

Gli astrociti dell’SVZ, dividendosi con tasso basso di proliferazione, danno origine a particolari tipi di cellule, dette cellule di transito (transit amplifyng cells), cosi’ chiamate perche’ transitano dagli astrociti ai precursori neuronali, in grado altresi’ di amplificare una minima popolazione staminale allo scopo di creare una grande progenie di precursori. Gli astrociti che mantengono le proprieta’ staminali, vengono indotti a dividersi dall’espressione del recettore per l’EGF (epidermal growth factor), generando cosi’ la progenie di neuroblasti, cioe’ le cellule destinate a diventare neuroni.

La riprogrammazione degli astrociti in neuroni maturi

Recentemente (Zhida Su et al. 2014) e’ stato condotto uno studio che dimostra come in vivo sia stato possibile “riprogrammare” gli astrociti ed indurli a diventare neuroni maturi ed a formare connessioni sinaptiche in caso di perdita neuronale nel midollo spinale. Quindi, con la riprogrammazione, gli astrociti vengono indotti a convertirsi in neuroblasti (che sono neuroni immaturi) e poi, in seguito all’iniezione di un virus (SOX2, che permette l’espressione di un solo fattore di trascrizione), questi vengono indotti a diventare neuroni adulti.

Il fatto che anche gli astrociti generino neuroni, arricchisce le scoperte e gli studi che sono stati fatti sino ad oggi sulle cellule staminali.

Nuove speranze per le malattie neurodegenerative

Fino a non molto tempo fa si pensava che le cellule neuronali una volta degenerate, non potessero “rinascere”. Ad oggi sappiamo che esistono le cellule staminali neuronali nel sistema nervoso del mammifero adulto (Gage et al. 2000). La maggior parte di queste cellule e’ localizzata in particolari aree dette nicchie quali la zona subventricolare, l’epitelio olfattivo, il giro dentato dell’ippocampo e la zona ciliare della retina.

La riprogrammazione cellulare (Yamanaka 2006), insieme alle staminali neuronali, ha dato nuove speranze di cura delle malattie neurodegenerative, come la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Parkinson e l’Alzheimer, malattie purtroppo ancora molto diffuse. Come per ogni studio scientifico che si rispetti, bisogna pazientare ancora un po’ prima che si possano ottenere esiti definitivi sul loro grado di funzionalita’, ma siamo gia’ a meta’ dell’opera.

Bibliografia

Bonfanti L., Le cellule invisibili. Il mistero delle staminali del cervello, Bollati Boringhieri, 2009

Carmignoto G., Reciprocal communication systems between astrocytes and neurons, Progress in Neurobiology 62, 2000, pp.561-81

Doetsch F., Caille’ I., Lim D., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A., Subventricolar zone astocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain, Cell, 97, 1999, pp. 703-16.

Gage FH., Mammalian neural stem cells, Science, 2000 Feb 25;287(5457):1433-8.

Su Z., Wenze N., Meng-Lu L., Yuhua Z., and Chun-Li Z., In vivo conversion of astrocytes to neurons in the injured adult spinal cord, Nat Commun. 2014; 5: 3338.

Yamanaka S., Kazutoshi T., Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors, Cell, 126, 2006, pp.663-676

Domande frequenti

Che cosa sono gli astrociti?

Gli astrociti sono un tipo di cellule della neuroglia, descritte per la prima volta da Rudolf Virchow nel 1846. Svolgono una funzione di sostegno grazie a un citoscheletro proteico e una funzione trofica, di nutrimento: i loro prolungamenti entrano in contatto con i vasi sanguigni e forniscono ai neuroni le sostanze essenziali al metabolismo. Contribuiscono inoltre a eliminare gli ioni potassio e ad assorbire neurotrasmettitori come GABA e glutammato.

Come comunicano gli astrociti con i neuroni?

Gli astrociti liberano glutammato e possono cosi’ influenzare l’attivita’ dei neuroni, in una comunicazione bidirezionale. La liberazione di glutammato da parte di un neurone provoca negli astrociti una risposta in termini di concentrazione di calcio intracellulare, che a sua volta induce modificazioni strutturali e funzionali nella cellula.

In che modo gli astrociti possono generare nuovi neuroni?

L’esperimento di Doetsch e Alvarez-Buylla del 1999 ha mostrato che, eliminando i progenitori neuronali con l’antimitotico Ara-C nella zona subventricolare, una parte degli astrociti rimasti conservava la capacita’ di dividersi e rigenerare neuroblasti. Gli astrociti con proprieta’ staminali, stimolati dal recettore per l’EGF, danno cosi’ origine ai precursori destinati a diventare neuroni.

Che cosa significa “riprogrammare” gli astrociti?

Nello studio di Zhida Su e colleghi del 2014 gli astrociti sono stati indotti in vivo a convertirsi in neuroblasti e, tramite l’iniezione del virus SOX2 che attiva un fattore di trascrizione, a diventare neuroni maturi capaci di formare connessioni sinaptiche, riparando una lesione del midollo spinale.