Endocannabinoidi e patologie epatiche

Le azioni degli endocannabinoidi a livello centrale e periferico

Gli endocannabinoidi sono presenti sia nel sistema nervoso centrale che nel fegato, e sono coinvolti nel controllo di varie funzioni epatiche e metaboliche. Essi infatti hanno un ruolo nelle alterazioni emodinamiche, nel controllo della fibrosi, nella progressione di NAFLD e NASH; sono poi regolatori dell’insulino-resistenza, della leptino-resistenza e dei quadri di dislipidemie e sindrome metabolica. Antagonisti di CB1 regolano la fame, il peso e riducono il danno epatico favorendo la riparazione tissutale. Agonisti di CB2 determinano meno risposta al danno e riduzione della fibrosi nella cirrosi.

INTRODUZIONE

Recentemente lo studio degli endocannabinoidi ha potuto metterli in correlazione con patologie epatiche tipiche dei maggiori dismetabolismi.

La loro azione da un punto di vista metabolico avviene in gran parte a livello periferico. L’attivazione di CB1 è correlata con la progressione della fibrosi epatica tipica del danno cronico del fegato, e contribuisce all’ipertensione portale e alla cardiomiopatia cirrotica. CB2 sembra essere associato ad effetti antifibrogenici, e alla regolazione della flogosi nella NAFLD, soprattutto nella regolazione del danno ischemia-riperfusione.

Essi inoltre agiscono sul sistema nervoso centrale avendo come bersaglio i sistemi regolatori dei metabolismi.

L’obiettivo è quello di ottenere da queste logiche fisiopatologiche elementi tali da permettere l’introduzione in terapia di nuovi agenti per il trattamento di epatopatie croniche.

GLI ENDOCANNABINOIDI

Gli endocannabinoidi sono lipidi bioattivi capaci di legare i recettori cannabinoidi.

In ordine di scoperta essi sono:

• –         arachidonoil etanolamide, anandamide – AEA – scoperto nel 1992
• –         2-arachidonoilglicerolo – 2AG – scoperto nel 1995
• –         2-arachidonil-gliceril-etere – 2-AGE – analogo strutturale del 2AG
• –         oleil-etanolamina – OEA
• –         virodamina
• –         N-arachidonoildopamina – NADA
• –         palmitoil-etanolamina – PEA

Gli endocannabinoidi non vengono immagazzinati in vescicole, ma vengono sintetizzati ‘on demand’ a partire da precursori fosfolipidici di membrana. La biosintesi avviene a partire da uno stimolo che provoca la depolarizzazione della membrana cellulare. Appena sintetizzati essi vengono immediatamente rilasciati dalla cellula e si legano ai recettori cannabinoidi presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, con azione quindi autocrina o paracrina. A volte si comportano da messaggeri retrogradi: vengono sintetizzati nella cellula postsinaptica, andando poi ad attivare i recettori CB1 degli assoni della cellula presinaptica.

Una volta compiuta la loro azione, gli endocannabinoidi vengono degradati o subiscono altri processi quali: la ricaptazione per diffusione passiva attraverso la membrana, l’idrolisi, il riciclo dei prodotti degradati.

ENDOCANNABINOIDI E METABOLISMO

Gli endocannabinoidi sono espressi in gran parte nel fegato, di cui regolano sia la fisiologia, sia i vari stadi fisiopatologici tipici di malattie metaboliche (già fatte risalire come eziopatogenesi a meccanismi centrali) che vanno dalla più generica sindrome metabolica a quadri più specifici di steatosi, NAFLD (l’epatopatia da fegato grasso non alcolico), la NASH (steatoepatite non alcolica), e i quadri di fibrosi-cirrosi tipici di fasi avanzate di danno epatico.

In particolare sono presenti in varie cellule con associazione a precisi quadri patologici [1]:

Nell’epatocita troviamo

• CB1 – associato alla CBP, cirrosi biliare primitiva, alla steatosi da dieta, all’epatite cronica, alla steatosi alcolica
• CB2 – associato alla CBP, alla rigenerazione, alla steatosi e alla steatoepatite non alcoliche

Nel colangiocita sono presenti

• CB1 – associato alla cirrosi e all’ipertensione portale
• CB2 – associato alla CBP, e alla NAFLD

Gli endocannabinoidi svolgono una serie di funzioni [2]:

• –         esercitano una funzione anti-stress analoga a quella delle endorfine sia a livello centrale che periferico
• –         vengono prodotti per proteggere l’organismo grazie ad un’azione anti ossidativa [3]
• –         hanno un’attività analgesica [4] [5] [6] [7] [8]
• –         esercitano un’azione vasodilatatoria ed ipotensiva, con un ruolo fisiopatologico ancora da approfondire [9] [10] [11]
• –         hanno un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria [12] [13] [14]
• –         regolano i processi di proliferazione cellulare alla base della crescita dei tumori [15]
• –         sono coinvolti nella patogenesi della steatosi [16]
• –         sono coinvolti nella patogenesi dell’obesità [16]
• –         determinano la progressione da fibrosi a cirrosi nel fegato [16]
• –         hanno un ruolo nella sindrome da circolazione iperdinamica [16]
• –         hanno correlazioni con la ritenzione di sodio e la formazione di ascite
• –         sono up-regolati nell’epatocarcinoma

Più in particolare sono recettore-specifici altri effetti metabolici [2]:

CB1

• –         insulino-resistenza
• –         dislipidemia
• –         contributo all’insorgenza di steatosi epatica da dieta ricca di grassi o da alcolismo cronico
• –         promozione della NAFLD
• –         progressione della fibrosi epatica, con azione sulle cellule stellate
• –         condizione di vasodilatazione
• –         patogenesi dell’ipertensione portale
• –         patogenesi della cardiomiopatia cirrotica

bloccando CB1 (ad esempio con rimonabant) quindi si ottiene:

• –         prevenzione della steatosi
• –         rallentamento della progressione della fibrosi
• –         remissione della cardiomiopatia cirrotica
• –         riduzione dell’ipertensione portale

CB2

• –         effetti antiinfiammatori
• –         effetti antifibrogenetici
• –         regolazione dell’infiammazione epatica durante l’ischemia-riperfusione nella NAFLD

Per quanto riguarda le loro alterazioni a livello sierico si sono riscontrati:

• –         livelli elevati di OEA, PEA nel cirrotico [17]
• –         espressione di anandamide e 2-AG nel danno epatico da ischemia-riperfusione [18]

Analizzando le variazioni in associazione alle patologie possiamo definire:

• –         sindrome metabolica – CB1 è mediatore del senso di appetito, e si sono ipotizzati CB1 antagonisti nella terapia dell’obesità come il rimonabant [19]: la perdita di peso è dovuta sia alla riduzione dell’assunzione di cibo sia alla ridotta lipogenesi.
• –         adiponectina – un blocco di CB1 determina un aumento di questa adipokina, con effetti positivi sia sul peso sia sulla sindrome metabolica [20]
• –         insulino-resistenza – AM6545, CB1 antagonista, determina riduzione dell’insulino-resistenza e della leptino-resistenza [19]; inoltre CB1 bloccato determina captazione di glucosio grazie alla stimolazione insulinica, al contrario CB1 attivato provoca intolleranza glucidica
• –         steatosi – topi CB1-/- deleti sono resistenti alla steatosi da alcol
• –         danno da ischemia-riperfusione – CB1 bloccato determina riduzione del danno e riduzione dell’endotossiemia
• –         CBP – si è vista un’iper-regolazione del sistema cannabinoide nella cirrosi biliare primitiva soprattutto espresso negli epatociti, nelle cellule dell’epitelio biliare, e nelle cellule di Kupffer; si è visto inoltre come i colangiociti proliferanti costituiscano il “compartimento neuroendocrino” del fegato, essendo in grado di secernere numerose sostanze tra cui gli endocannabinoidi; la somministrazione periferica di un agonista selettivo di CB1 (HU210) riduce il prurito indotto da istamina, attenuando l’eccitazione delle fibre nervose cutanee (con azione antinocicettiva correlata con gli oppioidi) [21]
• –         NASH – si è vista un’iper-espressione del recettore CB2 a livello del citoplasma degli epatociti, dei colangiociti e delle cellule stellate [22]
• –         fibrosi epatica – THC, il tetraidrocannabinolo, derivato della marijuana che lega i recettori CB1 e CB2, è antifibrotico ed epatoprotettore [23]
• –         cirrosi – nella cirrosi c’è un aumento di CBs, soprattutto si è visto aumento di CB1 nelle fibre nervose perivascolari delle arterie di resistenza mesenteriche [24]; alterazioni emodinamiche associate a CB1, che determina ipotensione e shock endotossico; in particolare si è visto che in questa patologia c’è un aumento di CB1 nelle cellule endoteliali soprattutto nelle arterie mesenteriche. Inoltre CB1 aumentato a livello recettoriale è associato alla cardiomiopatia cirrotica. Al contrario CB2 sembra essere protettore sulla cirrosi a tal punto da far ipotizzare suoi agonisti nella terapia di questa patologia
• –         ipertensione portale – inibizione di CB1 con SR141716A riduce il flusso ematico dell’arteria mesenterica e la pressione portale
• –         encefalopatia epatica – CB2 agonisti (HU308) determinano miglioramento delle funzioni cognitive [1], dimostrandosi così positivi sull’encefalopatia epatica

ENDOCANNABINOIDI E SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Gli endocannabinoidi sono neuromediatori coinvolti nei percorsi neurali deputati al controllo dell’appetito, alla percezione del dolore, alla regolazione della temperatura corporea. Sono stati trovati anche nel sistema extrapiramidale.

Il sistema endocannabinoide poi può essere definito come un complesso di neurotrasmissioni capaci di regolare l’eccitabilità neuronale.

La distribuzione dei CB1 è fondamentalmente cerebrale. Le regioni primarie, in cui si trovano i cannabinoidi, sono fondamentalmente: substantia nigra, globus pallidus, nucleo caudato, putamen.

Essi sono poi stati riscontrati anche nella diramazione del nervo vago (X) comprendente neuroni colinergici enterici e le cellule gangliari della sottomucosa intestinale.

La scoperta dei recettori endocannabinoidi nel cervello ha permesso di associarli al controllo del movimento, della percezione, alle alterazioni dei processi di apprendimento e memoria [25]; sembrano inoltre interagire con gli oppioidi per la modulazione del dolore [4] [5] [6] [7] [8]. Essi inoltre regolano stati emotivi quali piacere ed aggressività [26] [27].

Si sono poi trovate correlazioni con i circuiti che regolano il vomito [28].

Esistono inoltre coinvolgimenti degli endocannabinoidi nella modulazione della spasticità associata a sclerosi multipla [29], così come sono state evidenziate correlazioni con l’epilessia: gli endocannabinoidi agirebbero modulando l’attività convulsiva, con proprietà anticonvulsivanti [30].

Questa serie di considerazioni ci fa capire come il sistema nervoso centrale sia sempre di più considerato elemento chiave nella regolazione, nella prevenzione e nella cura soprattutto dei maggiori dismetabolismi, siano essi il diabete, la NAFLD, o la sindrome metabolica. Infatti è stato più volte dimostrato come le terapie agiscano anche a livello centrale, e come forme di terapie integrate garantiscano successi maggiori di trattamento, come ad esempio è il caso della psicoterapia cognitivo-comportamentale, capace di portare a riequilibri metabolici con notevoli risultati. [31].

Vista la funzione di CB1 nella regolazione della fame si è ipotizzato l’uso di suoi antagonisti contro l’obesità: si è visto infatti che rimonabant dà riduzione del peso, per quanto associato all’insorgenza di depressione ed ansia. Le potenzialità sarebbero maggiori per agonisti con effetti metabolici ma privi di effetti comportamentali [19].

PROSPETTIVE CONCLUSIVE

Antagonisti di CB1 come il rimonabant (per due settimane) hanno determinato, in modelli animali (ratti) di cirrosi, riduzione della formazione di ascite e riduzione della fibrosi epatica [32]; le stesse molecole sono inoltre coinvolte nella riduzione del danno epatico e sembrano favorire la riparazione tissutale [1].

Questo ci fa capire come sempre di più gli endocannabinoidi si rivelino un target essenziale nella terapia di patologie dismetaboliche come la NAFLD, e dei suoi stadi avanzati come la cirrosi, non solo per un’azione periferica di queste molecole ma anche per un riequilibrio centrale dei meccanismi alla base dei dismetabolismi.

Al contrario si possono ipotizzare agonisti CB2 nel trattamento della cirrosi epatica, magari non psicoattivi: questo grazie a scoperte che hanno dimostrato ridotta fibrosi e minore risposta al danno da parte dell’agonista CB2 JWH-133 [33].

Viste poi le correlazioni con il sistema nervoso centrale si stanno delineando sempre di più molecole in grado di avere effetti metabolici sia sul peso sull’obesità in generale sia sui dismetabolismi d’organo come la NAFLD, per quanto siano controverse le funzioni specificatamente centrali. È comunque certo che uno stile di vita adeguato e orientato al controllo metabolico (grazie a dieta ed attività fisica), magari con una rivisitazione più globale del modo di concepire il proprio metabolismo, rimane la base su cui agire con altre forme terapeutiche.

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