Un possibile target terapeutico per la SLA

Che cos’è la SLA

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, provocando una paralisi progressiva e irreversibile della muscolatura. Con l’avanzare della patologia si perde la normale capacità di deglutizione, l’articolazione della parola e il controllo dei muscoli scheletrici, fino ad arrivare alla compromissione dei muscoli respiratori e al blocco respiratorio. Proprio la componente respiratoria rappresenta uno degli aspetti più critici nella gestione della malattia.

Per anni la ricerca ha guardato alla SLA quasi esclusivamente come a una malattia del motoneurone, considerando il muscolo la vittima passiva di un danno che parte dal sistema nervoso. Lo studio di cui parliamo propone una lettura complementare: il muscolo potrebbe non limitarsi a subire la degenerazione, ma partecipare attivamente all’evoluzione della patologia. Se confermata, questa prospettiva sposta parte dell’attenzione terapeutica dalla centralità del neurone alla periferia muscolare.

Lo studio traslazionale e il gruppo di ricerca

Pierangelo Cifelli, ricercatore della Fondazione Ri.MED, dopo il training all’Università di Pittsburgh, ha lavorato presso il laboratorio di Eleonora Palma al Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia dell’Università “La Sapienza”, grazie a un accordo scientifico fra i due enti. Il Dr. Cifelli è fra gli autori dello studio “Acetylcholine receptors from human muscle as pharmacological targets for ALS therapy”, pubblicato sulla prestigiosa rivista PNAS.

Per lo studio sono stati arruolati, presso il “Centro Malattie Neuromuscolari Rare del Policlinico Umberto I”, 76 pazienti affetti da SLA e 17 pazienti con un quadro di denervazione causato da altre patologie. Questo secondo gruppo ha permesso di confrontare la SLA con condizioni di denervazione di origine diversa, isolando meglio ciò che è specifico della malattia rispetto a quanto accompagna genericamente la perdita del contatto tra nervo e muscolo. Il carattere traslazionale della ricerca sta proprio qui: partire da tessuti umani reali per arrivare a un’indicazione clinicamente misurabile.

Una tecnica innovativa: il microtrapianto di membrane

La metodica utilizzata è particolarmente innovativa e si basa sul microtrapianto di membrane muscolari, ottenute da biopsie effettuate sui muscoli dei pazienti SLA, in cellule uovo della rana Xenopus. Grazie alla capacità di queste cellule di fondere le membrane umane esponendo tutte le proteine native sulla propria superficie, è stato possibile comparare l’espressione del recettore nicotinico muscolare (AChR) proveniente dai muscoli SLA con quella proveniente dai muscoli di pazienti denervati in seguito a trauma o ad altre patologie neurologiche.

Il vantaggio di questo approccio è notevole: il recettore muscolare del paziente viene di fatto “riletto” in un ambiente cellulare controllato, senza perdere le sue caratteristiche originali. In questo modo è possibile studiarne il comportamento reale, e non una sua approssimazione, direttamente a partire dal tessuto della persona malata.

Mediante specifiche tecniche elettrofisiologiche, i ricercatori hanno inoltre studiato le correnti dovute all’attivazione degli AChR e gli effetti di un endocannabinoide, il palmitoiletanolamide (PEA), il cui effetto sulla forza muscolare in un singolo paziente affetto da SLA era già stato precedentemente dimostrato.

I risultati: il ruolo del PEA sulla funzione respiratoria

L’ipotesi dello studio è che il PEA possa potenziare l’attività dei muscoli che restano continuamente stimolati, come sono tipicamente quelli respiratori. Si tratta di un punto delicato, perché è proprio la compromissione respiratoria a determinare l’esito più grave della malattia. I risultati raggiunti hanno dimostrato che il PEA è in grado di ridurre significativamente, nei pazienti, il declino della loro capacità vitale forzata (FVC), con un significativo miglioramento della performance respiratoria.

Nel complesso, i dati rafforzano l’ipotesi che il muscolo partecipi attivamente all’evoluzione della patologia SLA, indicandolo come possibile nuovo target terapeutico. Da qui l’invito a ricercare biomarcatori patologici nella fase pre-sintomatica della malattia non solo nei motoneuroni, ma anche nel muscolo, ampliando così il campo di indagine tradizionale. Individuare segnali precoci nel tessuto muscolare potrebbe significare intervenire prima, quando il danno è ancora contenuto.

Le parole del ricercatore

Il Dr. Cifelli si è dichiarato molto soddisfatto dei risultati ottenuti: “L’approccio proposto è potenzialmente rivoluzionario, perché apre la strada alla ricerca di cure a livello muscolare e non necessariamente neuronale. Posso dire che la soddisfazione per i risultati ottenuti mi ripaga non solo a livello professionale, per i tre anni di lavoro, ma anche moltissimo a livello umano: questo studio mi ha permesso di verificare con mano cosa significhi riuscire a traslare la ricerca di base a quella clinica. Ringrazio la Fondazione Ri.MED per il supporto e i Professori Palma e Inghilleri per avermi dato la possibilità di partecipare a uno studio così importante”.

Aprire un fronte terapeutico sul muscolo non sostituisce la ricerca sui motoneuroni, ma la affianca. Contro una malattia che a oggi resta senza cura risolutiva, moltiplicare le strategie possibili e i bersagli su cui agire rappresenta di per sé un risultato prezioso.

Domande frequenti

Che cos’è la sclerosi laterale amiotrofica (SLA)?

È una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, cioè le cellule nervose che controllano i muscoli volontari. Provoca una paralisi progressiva e irreversibile, con perdita della capacità di deglutire, parlare e muoversi, fino alla compromissione dei muscoli respiratori.

Perché lo studio parla del muscolo come “target terapeutico”?

Perché i risultati suggeriscono che il muscolo non è solo una vittima passiva della malattia, ma partecipa attivamente alla sua evoluzione. Questo apre la possibilità di sviluppare terapie che agiscono a livello muscolare, e non esclusivamente sui neuroni.

Che cos’è il PEA studiato in questa ricerca?

Il PEA, o palmitoiletanolamide, è un endocannabinoide. Nello studio si è osservato che può potenziare l’attività dei muscoli continuamente stimolati, come quelli respiratori, riducendo significativamente il declino della capacità vitale forzata (FVC) nei pazienti.

Che cos’è la capacità vitale forzata (FVC)?

È un parametro respiratorio che misura la quantità massima di aria che una persona riesce a espirare con forza dopo un’inspirazione profonda. Nella SLA il suo declino segnala il progressivo indebolimento dei muscoli respiratori: rallentarlo, come nello studio, significa migliorare la funzione respiratoria.